Kardiologia
Stanowią leki pierwszego wyboru w terapii hipolipemizującej. Znajdują zastosowanie zarówno w profilaktyce pierwotnej, jak i wtórnej choroby wieńcowej. W dużych badaniach klinicznych JUPIER i HOPE-3 wykazano korzystny wpływ wykorzystania statyn w prewencji pierwotnej na redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób zdrowych ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) oraz u pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka, ale bez choroby układu krążenia. Wiele doniesień w literaturze wskazuje, że niezależnie od obniżania stężenia cholesterolu we krwi, leki te wykazują szereg ochronnych działań wobec układu sercowo-naczyniowego. Cechą szczególną statyn jest wielokierunkowość ich działania.
W zakresie lipidogramu statyny powodują obniżenie stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein cholesterol – LDL-C), cholesterolu całkowitego, triglicerydów oraz wzrost stężenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (high-density lipoprotein cholesterol – HDL-C). Ich efekt antyoksydacyjny wyraża się poprzez hamowanie utleniania lipidów. Zmniejszenie stężenia LDL-C prowadzi do zmniejszonej akumulacji ox-LDL w błonie wewnętrznej ściany tętnic (intima media) i w ten sposób hamuje rozwój kaskady mechanizmów prozapalnych, migrację miocytów i tworzenie się komórek piankowatych – procesy leżące u podłoża rozwoju miażdżycy. Leki te wywierają również wpływ na uformowaną już blaszkę miażdżycową. Przez obniżenie zawartości lipidów w rdzeniu blaszki miażdżycowej stymulują jej regresję. Ponadto, dzięki promowaniu tworzenia makrozwapnień i zwiększaniu grubości pokrywy oraz zmniejszeniu syntezy metaloproteinaz, przyczyniają się do stabilizacji blaszki.
Efekt przeciwzapalny oraz immunomodulacyjny skutkuje obserwowaniem zmniejszonych stężeń markerów prozapalnych, takich jak CRP, czynnik martwicy nowotworów α (tumour necrosis factor α – TNF-α) czy interleukina 1β (IL-1β) u pacjentów leczonych statynami. Działanie przeciwzapalne ma kluczowe znaczenie w hamowaniu progresji blaszki miażdżycowej, gdyż zmniejsza rekrutację monocytów prozapalnych, syntetyzujących enzymy proteolityczne. Większy udział monocytów frakcji przeciwzapalnej sprzyja z kolei stabilizacji blaszki. Dodatkowo leki te redukują syntezę reaktywnych form tlenu. Przyczyniają się one także do zmniejszonej adhezji leukocytów do śródbłonka, przez redukcję syntezy cząsteczek adhezyjnych, takich jak CAM-1, E-selektyna i P-selektyna.
Warte omówienia jest również działanie statyn na sam śródbłonek. Poza pobudzaniem procesów jego regeneracji, ich stosowanie przekłada się na zwiększoną aktywność i up-regulację śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS), co prowadzi do zwiększonej biodostępności tego kluczowego dla ochrony śródbłonka związku wazoaktywnego. Wpływa to korzystnie na właściwości naczyniorozkurczowe śródbłonka, co sprzyja obniżaniu wartości ci¬śnie¬nia wewnątrztętniczego i zwięk¬szeniu prze¬pływu krwi. Tlenek azotu odgrywa także istotną rolę w procesach agregacji płytek (ma działanie przeciwzakrzepowe), hamowaniu proliferacji mięśni gładkich ściany naczyń oraz interakcjach między śródbłonkiem i leukocytami. Wszystkie wymienione procesy przyczyniają się do zmniejszenia stopnia dysfunkcji śródbłonka – jednej z najwcześniejszych manifestacji rozwoju miażdżycy.
Statyny wykazują ponadto działanie antykoagulacyjne i przeciwzakrzepowe. Ich działanie na układ krzepnięcia jest wielokierunkowe. Dochodzi do zmniejszenia reaktywności, agregacji i rekrutacji płytek krwi oraz spadku syntezy tromboksanu. W innym mechanizmie leki te obniżają stężenia czynnika VII, Va i czynnika von Willebranda, a także hamują aktywację czynnika XIII oraz protrombiny. Działanie to potwierdzono w badaniu JUPITER, w którym stosowanie statyny wiązało się z redukcją wystąpienia objawowej choroby zakrzepowo-zatorowej w populacji wyjściowo zdrowych kobiet i mężczyzn. Zaobserwowano również stymulujący wpływ na układ fibrynolizy przez zmniejszenie ekspresji inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI) i promowanie ekspresji tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA), co prowadzi do zwiększenia aktywności fibrynolitycznej osocza.
Kolejnym efektem działania statyn jest zdolność do hamowania syntezy izoprenoidów. Przez inhibicję syntezy kwasu mewalonowego nie dochodzi do powstania izoprenoinowych produktów pośrednich, takich jak pirofosforan farnezylu (FPP). Związki te biorą udział w posttranslacyjnej modyfikacji białek G np. Ras i Rho, co umożliwia ich transport międzykomórkowy. Inhibicja izoprenylacji z udziałem statyn prowadzi do kumulacji Ras i Rho w komórce. Białka te odgrywają kluczową rolę w procesach regulacji proliferacji komórkowej, różnicowania, apoptozy oraz funkcjonowania cytoszkieletu. Być może to właśnie wpływ na tworzenie izoprenoidów jest mechanizmem leżącym u podłoża plejotropowego działania statyn w obrębie ścian naczyń.
Jednak wszystkie wymienione powyżej dodatkowe korzystne efekty działania statyn mogą być osiągane tylko przy regularnym i sumiennym stosowaniu tych preparatów. W celu redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego wymagane jest przyjmowanie leku powyżej 80% czasu, w którym powinien być przyjmowany (tzw. wskaźnik posiadania leku). Należy przestrzec pacjenta przed samodzielnym odstawianiem, a także przed pomijaniem lub zmniejszaniem dawki statyn. Ze względu na swoje wszechstronne działanie są one uznawane za leki o ogromnym potencjale terapeutycznym, znacznie wykraczającym poza obszar kardiologii. W literaturze pojawia się coraz więcej doniesień o możliwym wykorzystaniu statyn także w innych dziedzinach medycyny, np. w endokrynologii, neurologii, onkologii czy immunologii. Nadal jednak konieczne jest przeprowadzenie dużych badań klinicznych z randomizacją w tych obszarach, ze względu na liczne sprzeczne doniesienia oraz dotychczasowy brak jednoznacznych wyników.
Piśmiennictwo
000646404/03/2024