Efekt plejotropowy działania statyn

Efekt plejotropowy działania statyn_16x9.png

Statyny to inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA, hydroxy-methylglutaryl coenzyme A), która jest kluczowym enzymem w szlaku syntezy endogennego cholesterolu.

Stanowią leki pierwszego wyboru w terapii hipolipemizującej. Znajdują zastosowanie zarówno w profilaktyce pierwotnej, jak i wtórnej choroby wieńcowej. W dużych badaniach klinicznych JUPIER i HOPE-3 wykazano korzystny wpływ wykorzystania statyn w prewencji pierwotnej na redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób zdrowych ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) oraz u pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka, ale bez choroby układu krążenia. Wiele doniesień w literaturze wskazuje, że niezależnie od obniżania stężenia cholesterolu we krwi, leki te wykazują szereg ochronnych działań wobec układu sercowo-naczyniowego. Cechą szczególną statyn jest wielokierunkowość ich działania.

W zakresie lipidogramu statyny powodują obniżenie stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein cholesterol – LDL-C), cholesterolu całkowitego, triglicerydów oraz wzrost stężenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (high-density lipoprotein cholesterol – HDL-C). Ich efekt antyoksydacyjny wyraża się poprzez hamowanie utleniania lipidów. Zmniejszenie stężenia LDL-C prowadzi do zmniejszonej akumulacji ox-LDL w błonie wewnętrznej ściany tętnic (intima media) i w ten sposób hamuje rozwój kaskady mechanizmów prozapalnych, migrację miocytów i tworzenie się komórek piankowatych – procesy leżące u podłoża rozwoju miażdżycy. Leki te wywierają również wpływ na uformowaną już blaszkę miażdżycową. Przez obniżenie zawartości lipidów w rdzeniu blaszki miażdżycowej stymulują jej regresję. Ponadto, dzięki promowaniu tworzenia makrozwapnień i zwiększaniu grubości pokrywy oraz zmniejszeniu syntezy metaloproteinaz, przyczyniają się do stabilizacji blaszki. 

Efekt przeciwzapalny oraz immunomodulacyjny skutkuje obserwowaniem zmniejszonych stężeń markerów prozapalnych, takich jak CRP, czynnik martwicy nowotworów α (tumour necrosis factor α – TNF-α) czy interleukina 1β (IL-1β) u pacjentów leczonych statynami. Działanie przeciwzapalne ma kluczowe znaczenie w hamowaniu progresji blaszki miażdżycowej, gdyż zmniejsza rekrutację monocytów prozapalnych, syntetyzujących enzymy proteolityczne. Większy udział monocytów frakcji przeciwzapalnej sprzyja z kolei stabilizacji blaszki. Dodatkowo leki te redukują syntezę reaktywnych form tlenu. Przyczyniają się one także do zmniejszonej adhezji leukocytów do śródbłonka, przez redukcję syntezy cząsteczek adhezyjnych, takich jak CAM-1, E-selektyna i P-selektyna. 

Warte omówienia jest również działanie statyn na sam śródbłonek. Poza pobudzaniem procesów jego regeneracji, ich stosowanie przekłada się na zwiększoną aktywność i up-regulację śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS), co prowadzi do zwiększonej biodostępności tego kluczowego dla ochrony śródbłonka związku wazoaktywnego. Wpływa to korzystnie na właściwości naczyniorozkurczowe śródbłonka, co sprzyja obniżaniu wartości ci¬śnie¬nia wewnątrztętniczego i zwięk¬szeniu prze¬pływu krwi. Tlenek azotu odgrywa także istotną rolę w procesach agregacji płytek (ma działanie przeciwzakrzepowe), hamowaniu proliferacji mięśni gładkich ściany naczyń oraz interakcjach między śródbłonkiem i leukocytami. Wszystkie wymienione procesy przyczyniają się do zmniejszenia stopnia dysfunkcji śródbłonka – jednej z najwcześniejszych manifestacji rozwoju miażdżycy. 

Statyny wykazują ponadto działanie antykoagulacyjne i przeciwzakrzepowe. Ich działanie na układ krzepnięcia jest wielokierunkowe. Dochodzi do zmniejszenia reaktywności, agregacji i rekrutacji płytek krwi oraz spadku syntezy tromboksanu. W innym mechanizmie leki te obniżają stężenia czynnika VII, Va i czynnika von Willebranda, a także hamują aktywację czynnika XIII oraz protrombiny. Działanie to potwierdzono w badaniu JUPITER, w którym stosowanie statyny wiązało się z redukcją wystąpienia objawowej choroby zakrzepowo-zatorowej w populacji wyjściowo zdrowych kobiet i mężczyzn. Zaobserwowano również stymulujący wpływ na układ fibrynolizy przez zmniejszenie ekspresji inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI) i promowanie ekspresji tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA), co prowadzi do zwiększenia aktywności fibrynolitycznej osocza. 

Kolejnym efektem działania statyn jest zdolność do hamowania syntezy izoprenoidów. Przez inhibicję syntezy kwasu mewalonowego nie dochodzi do powstania izoprenoinowych produktów pośrednich, takich jak pirofosforan farnezylu (FPP). Związki te biorą udział w posttranslacyjnej modyfikacji białek G np. Ras i Rho, co umożliwia ich transport międzykomórkowy. Inhibicja izoprenylacji z udziałem statyn prowadzi do kumulacji Ras i Rho w komórce. Białka te odgrywają kluczową rolę w procesach regulacji proliferacji komórkowej, różnicowania, apoptozy oraz funkcjonowania cytoszkieletu. Być może to właśnie wpływ na tworzenie izoprenoidów jest mechanizmem leżącym u podłoża plejotropowego działania statyn w obrębie ścian naczyń. 

Jednak wszystkie wymienione powyżej dodatkowe korzystne efekty działania statyn mogą być osiągane tylko przy regularnym i sumiennym stosowaniu tych preparatów. W celu redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego wymagane jest przyjmowanie leku powyżej 80% czasu, w którym powinien być przyjmowany (tzw. wskaźnik posiadania leku). Należy przestrzec pacjenta przed samodzielnym odstawianiem, a także przed pomijaniem lub zmniejszaniem dawki statyn. Ze względu na swoje wszechstronne działanie są one uznawane za leki o ogromnym potencjale terapeutycznym, znacznie wykraczającym poza obszar kardiologii. W literaturze pojawia się coraz więcej doniesień o możliwym wykorzystaniu statyn także w innych dziedzinach medycyny, np. w endokrynologii, neurologii, onkologii czy immunologii. Nadal jednak konieczne jest przeprowadzenie dużych badań klinicznych z randomizacją w tych obszarach, ze względu na liczne sprzeczne doniesienia oraz dotychczasowy brak jednoznacznych wyników. 

Piśmiennictwo

  1. Almalki H.H., Alshibani T.M., Alhifany A.A., Almohammed O.A. Comparative efficacy of statins, metformin, spironolactone and combined oral contraceptives in reducing testosterone levels in women with polycystic ovary syndrome: a network meta-analysis of randomized clinical trials. BMC Womens Health 2020; 20: 68.
  2. Almeida S.O., Budoff M. Effect of statins on atherosclerotic plaque. Trends Cardiovasc Med 2019; 29: 451–455. 
  3. Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019; 290: 140–205. 
  4. Dehnavi S., Sohrabi N., Sadeghi M. i wsp. Statins and autoimmunity: State-of-the-art. Pharmacol Ther 2020; 214: 107614. 
  5. Demir C., Anil C., Bozkus Y. i wsp. Do Statins Affect Thyroid Volume and Nodule Size in Patients with Hyperlipidemia in a Region with Mild-to-Moderate Iodine Deficiency? A Prospective Study. Med Princ Pract 2018; 27: 1-7. 
  6. Diamantis E., Kyriakos G., Quiles-Sanchez L.V. i wsp. The Anti-Inflammatory Effects of Statins on Coronary Artery Disease: An Updated Review of the Literature. Curr Cardiol Rev 2017; 13: 209–216. 
  7. Essig M., Nguyen G., Prié D. i wsp. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors increase fibrinolytic activity in rat aortic endothelial cells. Role of geranylgeranylation and Rho proteins. Circ Res 1998; 83: 683–690. 
  8. Fracassi A., Marangoni M., Rosso P. i wsp. Statins and the Brain: More than Lipid Lowering Agents? Curr Neuropharmacol 2019; 17: 59–83. 
  9. Francis A.A., Pierce G.N. An integrated approach for the mechanisms responsible for atherosclerotic plaque regression. Exp Clin Cardiol 2011; 16: 77–86. 
  10. Gauthier T.W., Scalia R., Murohara T. i wsp. Nitric oxide protects against leukocyte-endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1652–1659. 
  11. Glynn R.J., Danielson E., Fonseca F.A. i wsp. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 360: 1851–1861. 
  12. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990; 343: 425–430. 
  13. Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J.K. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998; 97: 1129–1135. 
  14. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 2045–2051. 
  15. McGuinness B., Craig D., Bullock R. i wsp. Statins for the treatment of dementia. Cochrane Database Syst Rev 2014; (7): CD007514. 
  16. Niwa S., Totsuka T., Hayashi S. Inhibitory effect of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on the expression of adhesion molecules on human monocyte cell line. Int J Immunopharmacol 1996; 18: 669–675. 
  17. Oesterle A., Laufs U., Liao J.K. Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System. Circ Res 2017; 120: 229–243. 
  18. Pignatelli P., Carnevale R., Pastori D. i wsp. Immediate antioxidant and antiplatelet effect of atorvastatin via inhibition of Nox2. Circulation 2012; 126: 92–103. 
  19. Plejotropowe działanie statyn to liczne korzyści dla pacjentów z COVID-19. Puls Medycyny. Maj 13, 2021. Dostepne na: https://pulsmedycyny.pl/plejotropowe-dzialanie-statyn-to-liczne-korzysci-dla-pacjentow-z-covid-19-1116516
  20. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. i wsp. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195–2207. 
  21. Takemoto M., Sun J., Hiroki J. i wsp. Rho-kinase mediates hypoxia-induced downregulation of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2002; 106: 57–62. 
  22. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G i wsp. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2016; 374: 2021–2031. 
  23. Zaleska M., Mozenska O., Bil J. Statins use and cancer: an update. Future Oncol 2018; 14: 1497–1509. 
     

Przeczytaj także

W ramach naszej witryny stosujemy pliki cookies w celu świadczenia Państwu usług na najwyższym poziomie, w tym w sposób dostosowany do indywidualnych potrzeb. Korzystanie z witryny bez zmiany ustawień dotyczących cookies oznacza, że będą one zamieszczane w Państwa urządzeniu końcowym. Możecie Państwo dokonać w każdym czasie zmiany ustawień dotyczących cookies. Zgadzam się na analizę i profilowanie moich danych osobowych znajdujących się w plikach cookies na potrzeby marketingu bezpośredniego. Więcej informacji tutaj.