Urologia • Dodane 29.11.2022
Rak piersi u kobiet stanowi obecnie poważny problem epidemiologiczny, socjologiczny i ekonomiczny w wielu regionach na świecie, a zwłaszcza w krajach rozwiniętych. Obecnie zajmuje on pierwsze miejsce wśród nowotworów na świecie, wyprzedzając tym samym raka płuca. Co roku na świecie na raka piersi choruje ok. 12% kobiet. Największe ryzyko zachorowania obserwuje się u kobiet w wieku 50–69 lat. Szacuje się, że w tym przedziale wiekowym występuje ok. 50% zachorowań na raka piersi. Współczynnik zachorowalności wzrasta liniowo wraz z wiekiem już od 40. r.ż., przy czym zachorowalność maleje po 70. r.ż. Niepokojące są dane dotyczące zachorowań na raka piersi wśród młodych kobiet. Zachorowalność u kobiet w wieku 20–49 lat w ostatnich latach wzrosła ok. 1,7 razy. Rak piersi u kobiet stanowi drugą, po raku płuca, przyczynę zgonu [1].
Wyróżnia się pięć biologicznych podtypów raka piersi: luminalny A, luminalny B, HER2-dodatni (luminalny B), HER-dodatni (nieluminalny), po- trójnie ujemny rak piersi [2].
Typ luminalny A, stanowiący ok. 50% wszystkich inwazyjnych raków piersi, charakteryzuje się do- datnią wysoką ekspresją receptorów steroidowych (ER, PgR), niskim wskaźnikiem proliferacji (Ki-67) oraz brakiem ekspresji receptora HER2. Jest to podtyp raka piersi o dobrym rokowaniu. Typ luminalny B wykazuje ekspresję receptorów steroidowych (może nie wykazywać ekspresji PgR), wyższy wskaźnik proliferacji Ki-67, obecność lub brak ekspresji receptora HER2 [2]. Obecnie hormonoterapia stosowana w leczeniu raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych jest jedną z podstawowych terapii. Nadal jednak odpowiedni wybór leków hormonalnych, zarówno w leczeniu radykalnym, jak i paliatywnym, stanowi duże wyzwanie wśród onkologów.
Hormonoterapię należy zastosować u wszystkich chorych na raka piersi z dodatnią ekspresją receptorów hormonalnych. Rodzaj zastosowanej terapii zależy od stanu menopauzalnego chorych i pierwotnego zaawansowania choroby. W hormonoterapii uzupełniającej stosuje się tamoksyfen, inhibitory aromatazy (IA, aromatase inhibitors) oraz analogi hormonu uwalniającego gonadoliberynę (GnRH, gonadotropin-releasing hormone), do których należą: goserelina, tryptorelina i leuprorelina. IA dzielimy na niesteroidowe– anastrozol i letrozol oraz steroidowe – eksemestan [3]. Tamoksyfen jest nadal podstawowym lekiem zalecanym u chorych zarówno przed menopauzą, jak i po niej [3]. W metaanalizie opublikowanej na łamach czasopisma „The Lancet” w 2011 r. wykazano, że zastosowanie tamoksyfenu u chorych z ekspresją receptora estrogenowego przez 5 lat przyczynia się do zmniejszenia względnego ryzyka nawrotu o 47% i zgonu o 29%. Wyniki te były niezależne od wieku, obecności przerzutów do węzłów chłonnych, stosowania chemioterapii i statusu receptora progesteronowego [4].
W przypadku większego ryzyka nawrotu choroby należy rozważyć przedłużoną hormonoterapię tamoksyfenem do 10 lat. Wydłużenie czasu do nawrotu choroby i zmniejszenie śmiertelności u kobiet z ER-dodatnim rakiem piersi wykazano w badaniu ATLAS. Zmniejszenie ryzyka nawrotu wyniosło 0,90 (95% CI; 0,79–1,02) w okresie od 5 do 9 lat leczenia tamoksyfenem oraz 0,75 (0,62–0,90) po 10 latach terapii [5]. Wyniki badania aTTom potwierdziły zmniejszenie nawrotów raka piersi i zgonów przy stosowaniu tamoksyfenu przez 10 lat obserwowane w badaniu ATLAS [6]. W ostatnich latach coraz większą rolę przypisuje się IA w grupach chorych ze zwiększonym ryzykiem nawrotu. U kobiet przed menopauzą leki te na- leży łączyć z farmakologiczną supresją jajników w postaci analogów GnRH lub poprzez kastrację chirurgiczną [3].
Wśród kobiet przed menopauzą ok. 60% raków piersi wykazuje ekspresję receptora estrogenowego. Strategie leczenia hormonalnego u chorych w wieku przedmenopauzalnym obejmują blokadę receptora estrogenowego poprzez zastosowanie tamoksyfenu, zahamowanie wytwarzania estrogenów w jajnikach poprzez analogi hormonu uwalniającego gonadoliberynę czy obustronne usunięcie jajników (tzw. kastracja chirurgiczna). W tej grupie pacjentek można również zastosować inhibitory aromatazy pod warunkiem łączenia ich właśnie m.in. z analogami GnRH [7]. Tamoksyfen stanowi standard leczenia jako uzupełniająca terapia hormonalna u kobiet przed menopauzą z hormonalnie zależnym rakiem piersi. Stosuje się go w dawce 20 mg/24 h przez minimum 5 lat, a przedłużenie leczenia do 10 lat można rozważyć u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych [5]. Tamoksyfen w leczeniu uzupełniającym w porównaniu z obserwacją zmniejsza bezwzględne ryzyko nawrotu o średnio 13% [4]. W ostatnich latach dowiedziono roli supresji jajników poprzez dołączenie analogu gonadoliberyny do tamoksyfenu lub inhibitora aromatazy u młodych chorych ze zwiększonym ryzykiem nawrotu. W dwóch randomizowanych badaniach (SOFT i TEXT ) chore przed menopauzą z ER-dodatnim rakiem piersi przydzielono do grupy otrzymującej tamoksyfen z analogiem GnRH i eksemestan z analogiem GnRH. We wspólnej analizie tych badań, po medianie obserwacji wynoszącej 9 lat, zaobserwowano poprawę w zakresie czasu wolnego od choroby (DFS, disease-free survival) na poziomie 92,8% w grupie z IA w porównaniu z 88,8% w grupie otrzymującej tamoksyfen (HR dla nawrotu, 0,66; 95% CI, 0,55–0,80; p < 0,001). Nie obserwowano różnicy w zakresie OS. W analizie podgrup z kolei większą korzyść z zastosowania eksemestanu z supresją jajników uzyskały chore, które wcześniej były poddane chemioterapii uzupełniającej [8]. Na podstawie wyników powyższych badań u młodych kobiet z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych, które kwalifikują się do che- mioterapii uzupełniającej, należy rozważyć supresję jajników w połączeniu z tamoksyfenem lub eksemestanem [7]. Kolejnym badaniem, w którym wykazano korzyść pod względem wydłużenia DFS w grupie chorych przed menopauzą otrzymujących letrozol z supresją jajników w porównaniu z pacjentkami leczonymi tamoksyfenem, analogami GnRH i kwasem zoledronowym było wieloośrodkowe randomizowane badanie III fazy – badanie HOBOE [9]. Im wyższe ryzyko nawrotu choroby, tym wyższa korzyść z zastosowania IA z supresją jajników. Optymalny czas farmakologicznej supresji jajników wynosi 5 lat. W przypadku monoterapii tamoksyfenem, jeśli w jej trakcie potwierdzono menopauzę, dozwolone jest kontynuowanie hormonoterapii z zastosowaniem IA. Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę należy rozważyć również podczas okołooperacyjnej chemioterapii. Obniży to ryzyko utraty płodności i przedwczesnej menopauzy [10].
W hormonoterapii adiuwantowej u chorych po menopauzie stosuje się tamoksyfen oraz inhibitory aromatazy. Długość leczenia poszczególnymi lekami oraz korzyść z ich stosowania, głównie IA, dotychczas oceniono w wielu badaniach [11–18]. Minimalny czas trwania hormonoterapii uzupełniającej to 5 lat. Tamoksyfen można stosować przez 5–10 lat, w zależności od czynników ryzyka nawrotu raka. IA stosuje się jako pierwsze przez 5 lat, po 2–3 latach leczenia tamoksyfenem lub jako przedłużona hormonoterapia po 5 latach terapii tamoksyfenem [7]. Inhibitory aromatazy w porównaniu z tamoksyfenem pozwalają uzyskać korzyść w zakresie DFS rzędu 4% [12, 13]. Wyniki dwóch prospektywnych badań z randomizacją dostarczyły wiedzy na temat korzyści w zakresie OS, jakie występują w grupie kobiet z wczesnym rakiem piersi otrzymujących sekwencyjnie tamoksyfen, a następnie IA (anastrozol lub eksemestan) w porównaniu z terapią samym tamoksyfenem [14, 15]. W badaniu ATAC wykazano wyższość anastrozolu lub terapii sekwencyjnej anastrozolu z tamoksyfenem w po- równaniu z samym tamoksyfenem u chorych po menopauzie [16–18].
Wybór leku u pacjentek z wczesnym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych powinien być podyktowany potencjalnymi korzyściami z zastosowanej terapii i potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Każde leczenie hormonalne należy dostosować indywidualnie.
Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych i bez nadekspresji receptora HER2 (raki luminalne) stanowi większość przypadków. Obecnie standardem leczenia w I linii chorych na hormonozależnego, rozsianego raka piersi, bez objawów kryzy narządowej, jest hormonoterapia (IA lub fulwetrant) w połączeniu z inhibitorami CDK 4/6. U chorych przed menopauzą należy zastosować farmakologiczne (analogi GnRH) lub chirurgiczne zahamowanie czynności jajników [7]. Terapia ta jest skuteczna w przypadku zarówno wtórnej, jak i pierwotnej hormonooporności. Dołączenie inhibitorów CDK 4/6 (abemacyklib, palbocyklib, rybocyklib) do hormonoterapii wiąże się ze znamiennym wydłużeniem czasu wolnego od progresji choroby (PFS, progression-free survival) oraz wydłużeniem OS (rybocyklib, abemacyklib) przy niewielkiej toksycz- ności leczenia [19–25]. Przy wyborze kolejnych linii leczenia należy kierować się długością odpowiedzi na hormonoterapię, wydolnością narządową, tolerancją dotychczasowej terapii i preferencjami chorej [7]. Długotrwała odpowiedź na hormonoterapię zwiększa prawdopodobieństwo odpowiedzi na kolejne linie hormonoterapii. Terapia alpelisibem w połączeniu z fulwestrantem jest opcją leczenia po progresji na IA u chorych z mutacji PIK3CA [7]. Alpelisib w połączeniu z fulwestrantem wydłuża PFS w porównaniu z monoterapią fulwestrantem [26]. W przypadku progresji w trakcie leczenia niesteroidowymi IA połączenie eksemestanu z inhibitorem mTOR – ewerolimusem również wpływa na wydłużenie PFS [27]. Oba leki charakteryzują się znaczną toksycznością i nie są w Polsce dotychczas nierefundowane.
Pozostałe leki stosowane w hormonoterapii to octan megestrolu, octan medroksyprogesteronu i estrogeny. Należy zaznaczyć, że samodzielna hormonoterapia w I linii leczenia jest zarezerwowana dla niewielkiej grupy chorych, u których stwierdza się przeciwwskazania do terapii inhibitorami CDK 4/6.
Hormonoterapia w leczeniu hormonozależnego raka piersi stanowi podstawowy element leczenia zarówno chorych przed menopauzą, jak i po niej. Odpowiedni dobór terapii przyczynia się do poprawy odległych wyników leczenia. Podstawowym lekiem hormonalnym w obu grupach wiekowych jest tamoksyfen. U chorych przedmenopauzalnych w leczeniu uzupełniającym, z wysokim ryzykiem nawrotu raka piersi, należy rozważyć hormonoterapię tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy z su- presją jajników. U chorych z zaawansowanym - hormonozależnym rakiem piersi, bez zagrożenia kryzysem narządowym, standardem postępowania w I linii leczenia jest hormonoterapia w połączeniu z inhibitorami CDK4/6. Należy jednak podkreślić, że rodzaj leczenia onkologicznego, w tym hormonoterapia, powinna być dobierana indywidualnie w oparciu o ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, a także oczekiwania chorych.
Aby uzyskać dostęp do artykułu zaloguj się do serwisu
Nie masz konta? Zarejestruj się
Dlaczego warto się zalogować?
