Hormonoterapia – kiedy i dla kogo?

baner-artykuł-rak piersi.jpg

Rak piersi u kobiet stanowi obecnie poważny problem epidemiologiczny, socjologiczny i ekonomiczny w wielu regionach na świecie, a zwłaszcza w krajach rozwiniętych. Obecnie zajmuje on pierwsze miejsce wśród nowotworów na świecie, wyprzedzając tym samym raka płuca.

Wstęp

Rak  piersi   u  kobiet   stanowi   obecnie   poważny   problem    epidemiologiczny,   socjologiczny i  ekonomiczny   w  wielu  regionach  na  świecie, a zwłaszcza w krajach rozwiniętych. Obecnie zajmuje on pierwsze miejsce wśród nowotworów na świecie, wyprzedzając tym samym raka płuca. Co roku na świecie na raka piersi choruje ok. 12% kobiet. Największe  ryzyko zachorowania obserwuje się u kobiet w wieku 50–69 lat. Szacuje się, że w tym przedziale wiekowym występuje ok. 50% zachorowań na raka piersi. Współczynnik zachorowalności wzrasta liniowo wraz z wiekiem już od 40. r.ż., przy czym zachorowalność  maleje po 70. r.ż. Niepokojące są dane dotyczące zachorowań na raka piersi wśród młodych kobiet. Zachorowalność u  kobiet  w  wieku  20–49  lat w ostatnich latach wzrosła ok. 1,7 razy. Rak piersi u kobiet stanowi drugą, po raku płuca, przyczynę zgonu [1].
Wyróżnia  się pięć biologicznych  podtypów  raka piersi: luminalny A, luminalny B, HER2-dodatni (luminalny B), HER-dodatni (nieluminalny), po- trójnie ujemny rak piersi [2].

Typ luminalny A, stanowiący ok. 50% wszystkich inwazyjnych  raków piersi, charakteryzuje  się do- datnią  wysoką  ekspresją  receptorów   steroidowych  (ER,  PgR),  niskim  wskaźnikiem  proliferacji (Ki-67) oraz brakiem ekspresji receptora HER2. Jest to podtyp raka piersi o dobrym rokowaniu. Typ luminalny  B wykazuje ekspresję receptorów steroidowych (może  nie  wykazywać ekspresji PgR),  wyższy  wskaźnik  proliferacji  Ki-67,  obecność lub brak ekspresji receptora HER2 [2]. Obecnie hormonoterapia stosowana w leczeniu raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych jest jedną z podstawowych  terapii. Nadal jednak odpowiedni   wybór   leków   hormonalnych,   zarówno w leczeniu radykalnym, jak i paliatywnym, stanowi duże wyzwanie wśród onkologów.

 

Ogólne zasady hormonoterapii

Hormonoterapię  należy  zastosować   u  wszystkich chorych na raka piersi z dodatnią ekspresją receptorów hormonalnych. Rodzaj zastosowanej terapii zależy od stanu menopauzalnego chorych   i  pierwotnego   zaawansowania   choroby. W   hormonoterapii    uzupełniającej    stosuje   się tamoksyfen, inhibitory aromatazy (IA, aromatase inhibitors) oraz analogi hormonu uwalniającego gonadoliberynę (GnRH, gonadotropin-releasing hormone), do których należą: goserelina, tryptorelina i leuprorelina.  IA dzielimy na niesteroidowe– anastrozol i letrozol oraz steroidowe – eksemestan [3]. Tamoksyfen jest nadal podstawowym lekiem zalecanym u chorych zarówno przed menopauzą, jak i po niej [3]. W metaanalizie opublikowanej  na  łamach  czasopisma  „The  Lancet” w 2011  r. wykazano,  że zastosowanie  tamoksyfenu u chorych z ekspresją receptora estrogenowego przez 5 lat przyczynia  się do zmniejszenia względnego  ryzyka  nawrotu  o  47%  i  zgonu o 29%. Wyniki te były niezależne od wieku, obecności przerzutów do węzłów chłonnych, stosowania chemioterapii i statusu receptora progesteronowego [4].
W przypadku większego ryzyka nawrotu choroby należy rozważyć przedłużoną hormonoterapię tamoksyfenem  do 10 lat. Wydłużenie czasu do nawrotu  choroby  i  zmniejszenie śmiertelności u kobiet z ER-dodatnim  rakiem  piersi wykazano w badaniu ATLAS. Zmniejszenie ryzyka nawrotu wyniosło 0,90 (95% CI; 0,79–1,02) w okresie od 5 do 9 lat leczenia tamoksyfenem oraz 0,75 (0,62–0,90) po 10 latach terapii [5]. Wyniki badania aTTom potwierdziły zmniejszenie nawrotów raka piersi i zgonów przy stosowaniu tamoksyfenu przez 10 lat obserwowane  w badaniu ATLAS [6]. W ostatnich latach coraz większą rolę przypisuje się IA w grupach chorych ze zwiększonym  ryzykiem nawrotu.  U kobiet  przed menopauzą  leki te na- leży  łączyć  z farmakologiczną   supresją  jajników w postaci analogów GnRH lub poprzez kastrację chirurgiczną [3].


Hormonoterapia pooperacyjna u chorych przed menopauzą

Wśród kobiet przed menopauzą ok. 60% raków piersi wykazuje ekspresję receptora estrogenowego. Strategie leczenia hormonalnego  u chorych w wieku przedmenopauzalnym obejmują blokadę receptora estrogenowego poprzez zastosowanie tamoksyfenu, zahamowanie wytwarzania estrogenów w jajnikach poprzez analogi hormonu uwalniającego gonadoliberynę czy obustronne usunięcie jajników (tzw. kastracja chirurgiczna). W tej grupie pacjentek można również zastosować inhibitory aromatazy pod warunkiem łączenia ich właśnie m.in. z analogami GnRH [7]. Tamoksyfen stanowi standard leczenia jako uzupełniająca  terapia hormonalna  u kobiet przed menopauzą z hormonalnie zależnym rakiem piersi. Stosuje się go w dawce 20 mg/24 h przez minimum 5 lat, a przedłużenie leczenia do 10 lat można rozważyć u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych [5]. Tamoksyfen w leczeniu uzupełniającym  w porównaniu z obserwacją zmniejsza bezwzględne ryzyko nawrotu o średnio 13% [4]. W ostatnich latach dowiedziono roli supresji jajników poprzez dołączenie analogu gonadoliberyny do tamoksyfenu lub inhibitora aromatazy u młodych chorych ze zwiększonym ryzykiem nawrotu. W dwóch randomizowanych badaniach (SOFT i TEXT ) chore przed menopauzą  z  ER-dodatnim   rakiem  piersi  przydzielono do grupy otrzymującej tamoksyfen z analogiem  GnRH  i  eksemestan  z  analogiem  GnRH. We wspólnej analizie tych badań, po medianie obserwacji wynoszącej 9 lat, zaobserwowano poprawę  w zakresie  czasu  wolnego  od choroby (DFS, disease-free  survival) na poziomie 92,8% w grupie z IA w porównaniu z 88,8% w grupie otrzymującej tamoksyfen (HR dla nawrotu, 0,66; 95% CI, 0,55–0,80;  p < 0,001). Nie obserwowano różnicy w zakresie OS. W analizie podgrup z kolei większą korzyść z zastosowania  eksemestanu z supresją  jajników  uzyskały  chore,  które  wcześniej były poddane chemioterapii uzupełniającej [8]. Na podstawie wyników powyższych badań u młodych kobiet z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych, które kwalifikują się do che- mioterapii uzupełniającej, należy rozważyć supresję jajników w połączeniu z tamoksyfenem lub eksemestanem [7]. Kolejnym badaniem, w którym wykazano korzyść pod względem wydłużenia DFS w grupie chorych przed menopauzą otrzymujących letrozol z supresją jajników w porównaniu z pacjentkami leczonymi tamoksyfenem, analogami GnRH i kwasem zoledronowym było wieloośrodkowe randomizowane  badanie III fazy – badanie HOBOE [9]. Im wyższe ryzyko nawrotu choroby, tym wyższa korzyść z zastosowania IA z supresją jajników. Optymalny czas farmakologicznej supresji jajników wynosi 5 lat. W przypadku monoterapii  tamoksyfenem,  jeśli w jej trakcie potwierdzono menopauzę, dozwolone jest kontynuowanie hormonoterapii  z zastosowaniem  IA. Analogi  hormonu  uwalniającego   gonadotropinę należy rozważyć również podczas okołooperacyjnej chemioterapii. Obniży to ryzyko utraty płodności i przedwczesnej menopauzy [10].


Hormonoterapia pooperacyjna u chorych po menopauzie

W hormonoterapii  adiuwantowej u chorych po menopauzie stosuje się tamoksyfen oraz inhibitory aromatazy.  Długość  leczenia  poszczególnymi lekami oraz korzyść z ich stosowania, głównie IA, dotychczas oceniono w wielu badaniach [11–18]. Minimalny czas trwania hormonoterapii uzupełniającej to 5 lat. Tamoksyfen można stosować przez 5–10 lat, w zależności od czynników ryzyka nawrotu raka. IA stosuje się jako pierwsze przez  5  lat,  po  2–3  latach  leczenia  tamoksyfenem  lub  jako  przedłużona  hormonoterapia  po 5 latach terapii tamoksyfenem [7]. Inhibitory aromatazy w porównaniu  z tamoksyfenem  pozwalają  uzyskać  korzyść  w  zakresie  DFS  rzędu  4% [12, 13]. Wyniki  dwóch  prospektywnych badań z randomizacją dostarczyły wiedzy na temat korzyści w zakresie OS, jakie występują w grupie kobiet z wczesnym rakiem piersi otrzymujących sekwencyjnie tamoksyfen, a następnie IA (anastrozol lub eksemestan)  w porównaniu  z terapią samym tamoksyfenem [14, 15]. W badaniu ATAC wykazano wyższość anastrozolu lub terapii sekwencyjnej anastrozolu z tamoksyfenem  w po- równaniu z samym tamoksyfenem  u chorych po menopauzie [16–18].
Wybór  leku  u  pacjentek z  wczesnym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych powinien być podyktowany potencjalnymi korzyściami   z zastosowanej terapii  i potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Każde leczenie hormonalne należy dostosować indywidualnie.


Hormonoterapia w leczeniu zaawansowanego raka piersi

Zaawansowany rak  piersi  z  ekspresją  receptorów  hormonalnych  i  bez  nadekspresji   receptora HER2 (raki luminalne) stanowi większość przypadków.    Obecnie   standardem     leczenia w I linii chorych na hormonozależnego, rozsianego   raka   piersi,   bez   objawów   kryzy   narządowej, jest hormonoterapia (IA lub fulwetrant)  w  połączeniu  z  inhibitorami  CDK  4/6. U chorych przed menopauzą należy zastosować farmakologiczne (analogi GnRH) lub chirurgiczne zahamowanie czynności jajników [7]. Terapia ta jest skuteczna w przypadku zarówno wtórnej, jak i pierwotnej hormonooporności. Dołączenie inhibitorów CDK 4/6 (abemacyklib, palbocyklib,  rybocyklib)  do  hormonoterapii wiąże się ze znamiennym  wydłużeniem czasu wolnego   od  progresji   choroby   (PFS,   progression-free survival) oraz wydłużeniem OS (rybocyklib, abemacyklib) przy niewielkiej  toksycz- ności  leczenia  [19–25].  Przy  wyborze  kolejnych linii leczenia należy kierować się długością odpowiedzi  na hormonoterapię, wydolnością narządową,    tolerancją   dotychczasowej  terapii i preferencjami chorej [7]. Długotrwała  odpowiedź na hormonoterapię zwiększa prawdopodobieństwo odpowiedzi na kolejne linie hormonoterapii.   Terapia  alpelisibem   w  połączeniu z fulwestrantem jest  opcją  leczenia  po progresji na IA u chorych  z mutacji  PIK3CA  [7]. Alpelisib w połączeniu  z fulwestrantem wydłuża  PFS w porównaniu z monoterapią fulwestrantem [26]. W przypadku  progresji w trakcie leczenia niesteroidowymi  IA połączenie  eksemestanu z inhibitorem  mTOR  – ewerolimusem również  wpływa na wydłużenie PFS [27]. Oba leki charakteryzują się znaczną toksycznością i nie są w Polsce dotychczas nierefundowane.
Pozostałe leki stosowane  w hormonoterapii to octan megestrolu, octan medroksyprogesteronu i estrogeny. Należy zaznaczyć, że samodzielna hormonoterapia w I linii leczenia jest zarezerwowana  dla  niewielkiej   grupy  chorych, u których stwierdza się przeciwwskazania do terapii inhibitorami CDK 4/6.

 

Podsumowanie

Hormonoterapia  w  leczeniu  hormonozależnego raka piersi stanowi podstawowy element leczenia zarówno chorych przed menopauzą, jak i po niej. Odpowiedni dobór terapii przyczynia się do poprawy odległych wyników leczenia.   Podstawowym    lekiem   hormonalnym w  obu  grupach  wiekowych jest  tamoksyfen. U chorych przedmenopauzalnych w leczeniu uzupełniającym,  z wysokim ryzykiem nawrotu raka piersi, należy rozważyć hormonoterapię tamoksyfenem  lub inhibitorem  aromatazy  z su- presją jajników. U chorych z zaawansowanym - hormonozależnym rakiem piersi, bez zagrożenia kryzysem narządowym, standardem postępowania  w I linii leczenia  jest hormonoterapia w połączeniu z inhibitorami CDK4/6. Należy jednak podkreślić, że rodzaj leczenia onkologicznego,   w   tym   hormonoterapia,   powinna być dobierana indywidualnie w oparciu o ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, a także oczekiwania chorych.
 

Przeczytaj także

W celu świadczenia usług na najwyższym poziomie stosujemy pliki cookies, tj. niewielkie informacje tekstowe wysyłane przez serwer i zapisywane na Państwa twardym dysku, lub innym nośniku danych w celu: prawidłowego funkcjonowania wyświetlanej przez Państwa strony, jej konfiguracji, bezpieczeństwa, monitorowania stanu sesji. Pomagają nam one również dostosowywać stronę do Państwa potrzeb. Korzystanie z naszej witryny oznacza, że będą one zamieszczane w Państwa urządzeniu.

Klikając w „Odrzuć pliki cookies”, na Państwa urządzeniu będą zapisywanie wyłącznie pliki cookies niezbędne do przeglądania witryny i korzystania z jej funkcji.
Klikając w „Zezwól na wybrane pliki cookies”, na Państwa urządzeniu będą zapisywanie wybrane wcześniej pliki cookies według Państwa preferencji.
Klikając w „Zezwól na wszystkie pliki cookies” zgadzacie się Państwo na przechowywanie plików cookies na Państwa urządzeniu.
W każdym czasie można dokonać zmiany ustawień plików cookies, wycofać swoją zgodę lub uzyskać więcej informacji tutaj: Polityka cookies