Rola deprywacji androgenowej w leczeniu chorych z rakiem gruczołu krokowego

baner-artykul-rak-stercza.jpg

Deprywacja androgenowa jako supresja wydzielania androgenów w gonadach jest podstawą systemowego leczenia raka gruczołu krokowego. Głównym celem postępowania jest osiągnięcie kastracyjnego stężenia testosteronu w surowicy krwi obwodowej.

Wstęp

Rak  gruczołu  krokowego   jest  obecnie  jednym z najczęściej  rozpoznawanych guzów złośliwych u mężczyzn [1, 2]. Szacunkowe dane mówią o ok. 1,4 mln nowych rozpoznań w roku 2020. Ranking częstości zachorowań  w Polsce kształtuje się po- dobnie [3]. Publikowane  dane [2–5] wskazują, że w najbliższych latach nowotwór ten wysunie się na prowadzenie w krajowych i światowych statystykach zachorowań na nowotwory złośliwe mężczyzn.

Śmiertelność z powodu raka prostaty zależy głównie oraz od standardów diagnostyczno-terapeutycznych  oraz dostępności poszczególnych procedur wykorzystywanych w jego terapii.

Do niedawna jako czynniki ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego brano pod uwagę przede wszystkim dane kliniczne: wiek, region pochodzenia, choroby towarzyszące (np. zespół metaboliczny [6, 7], cukrzyca [8–10], otyłość/wysoki współczynnik BMI [11, 12], choroby zapalne jelit [13],  łysienie   [14],  zapalenia   dróg  moczowych o etiologii rzeżączkowej [15]) i stosowane w ich leczeniu preparaty (np. inhibitory 5α reduktazy [16–19]), stężenie testosteronu w surowicy [20], palenie tytoniu [21, 22] i czynniki środowiskowe. Jednym z najistotniejszych czynników ryzyka jest wywiad rodzinny w kierunku zachorowań na raka gruczołu krokowego, od lat sugerujący podłoże genetyczne choroby [23, 24].

Wobec hormonozależności gruczolakoraka  stercza i działania androgenów,  w szczególności  krą- żących w płynach ustrojowych  testosteronu  i dihydrotestosteronu, jako specyficznych czynników wzrostu guza o tym punkcie wyjścia, istotną rolę w terapii przyczynowej odgrywa hormonoterapia. Jej celem jest kastracja, którą można osiągnąć albo na drodze operacyjnej, przez wykonanie zabiegu obustronnej orchidektomii, lub (współcześnie   częściej)   na   drodze   farmakologicznej deprywacji androgenowej (ADT, androgen depri- vation therapy). Takie postępowanie ma na celu maksymalne obniżenie stężenia męskich hormonów płciowych,  głównie testosteronu,  w surowicy, a w efekcie wydłużenie czasu przeżycia oraz poprawę jakości życia chorych z rakiem gruczołu krokowego.

W ciągu ostatnich kilku dekad praktykę kliniczną zrewolucjonizowało wprowadzenie agonistów gonadoliberyny.  Preparaty te, obok rzadziej stosowanych antagonistów,  stały się podstawowym narzędziem terapeutycznym prowadzenia ADT metodą kastracji farmakologicznej. Badania naukowe, których wyniki publikowano  w ostatnich latach,  ugruntowały zasadność ich  stosowania w różnych sytuacjach klinicznych – jako trzon terapii systemowej w tej chorobie.

Cel niniejszego opracowania stanowią przegląd bieżącej wiedzy medycznej oraz krytyczne omówienie zagadnień związanych z zastosowaniem ADT na różnych etapach leczenia chorych z rakiem gruczołu krokowego.

 

Hormonoterapia raka gruczołu krokowego

Deprywacja androgenowa jako supresja wydzielania androgenów w gonadach jest podstawą systemowego leczenia raka gruczołu krokowego. Głównym celem postępowania jest osiągnięcie kastracyjnego stężenia testosteronu w surowicy krwi obwodowej.

Przed kilkoma dekadami, w erze mniej czułych metod diagnostycznych, jego wartość była definiowana jako stężenie niższe od 50 ng/dl (tj. 1,7 nmol/l). Współcześnie, dzięki postępowi w dziedzinie diagnostyki  wiemy,  iż średnie  stężenie  testosteronu po zabiegu orchidektomii wynosi 15 ng/dl [25]. Z tego powodu stężenie kastracyjne definiowane jest dziś jako niższe od 20 ng/dl (1 nmol/l) [26–28], ale dla potrzeb codziennej  praktyki klinicznej oraz prowadzonych  badań  klinicznych  nadal  wartość 50 ng/dl uznawana jest za wartość odcięcia. Można ją osiągnąć na różne sposoby. Skuteczną metodą jest zabieg obustronnej orchidektomii lub podtorebkowej pulpektomii – będący prostym, tanim, wymagającym znieczulenia miejscowego i rzadko związanym z powikłaniami postępowaniem chirurgicznym pozwalającym na eliminację  testosteronu  z surowicy  w czasie  ok. 12 h [29]. Problemem związanym z tą opcją jest brak  jej akceptacji  ze strony  mężczyzn,  głównie z powodów emocjonalnych.

Alternatywną  i dominująca  współcześnie  metodą jest tzw. kastracja farmakologiczna. Polega ona na zastosowaniu substancji czynnych biologicznie, które, działając na zasadzie antagonisty, a częściej agonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH, luteinising-hormone-releasing hormo- ne), hamują produkcję androgenów w gonadach.

 

Mechanizm działania agonistów Lhrh

Neurony  podwzgórza  położone  w  polu  przedwzrokowym wydzielają pulsacyjnie gonadoliberynę (GnRH, gonadotropin releasing hormone lub LHRH,  luteinising  hormone  releasing  hormone), która systemem naczyń układu wrotnego przysadki dociera bezpośrednio do  jej  przedniego płata (przysadka gruczołowa). Tam LHRH wiąże się ze swoistym receptorem, co prowadzi do wydzielenia hormonu luteinizującego (LH, luteinising hormone) i hormonu folikulotropowego (FSH, fol- licle-stimulating hormone). Uwolnione na obwód hormony tropowe docierają do jąder, gdzie LH aktywuje komórki Leydiga do produkcji i uwalniania testosteronu.

Mechanizm działania agonistów jako analogów LHRH polega na zmniejszeniu liczby receptorów LHRH  i rozłączeniu  mechanizmu  transdukcji  sygnału LHRH, co skutkuje obniżeniem wydzielania hormonu luteinizującego  przez przysadkę [30]. Współcześnie główną formą ADT są syntetyczne, długo  działające  preparaty  agonistów  LHRH o mechanizmie działania opisanym wyżej, a stosowane  w  postaci  iniekcji  depot   w  odstępach1-, 3- i 6-miesięcznych. Z kolei antagoniści LHRH działają, przerywając sprzężenie zwrotne w osi podwzgórze–przysadka; efekt osiągają przez blokowanie receptora dla gonadoliberyny w przysadce mózgowej.  Na skutek tej inhibicji FSH i LH w  przysadce  mózgowej  zostaje  zahamowana, a jądra, pozbawione stymulacji ze strony LH, przestają wydzielać testosteron.

Mimo że zwykle nie dysponujemy bezpośrednimi  porównaniami   poszczególnych   preparatów, to w praktyce uznaje się je za równoważne w odniesieniu do osiąganego efektu terapeutycznego [31]. Różnice między nimi ograniczają się do takich technicznych  kwestii jak: sposób i temperatura przechowywania, przygotowanie  preparatu do iniekcji czy wreszcie droga podania (podskórna lub domięśniowa),  choć bez wątpienia mogą one wpłynąć na wybór konkretnego preparatu także ze względu na preferencje samego chorego. Nie wykazano też różnic w czasie przeżycia chorych między kastracją farmakologiczną osią- ganą dzięki zastosowaniu agonistów LHRH a orchidektomią [32].

Istotny z punktu widzenia praktyki klinicznej jest jednak fakt, iż pierwsze podanie leków z grupy agonistów LHRH powoduje przejściowe zwiększenie wydzielania LH oraz FSH, co prowadzi do zjawiska flary (testosterone surge phenomenon lub flare-up phenomenon) z początkiem 2.–3. dnia po iniekcji,  które  trwa  ok. tygodnia.  Klinicznie  zjawisko to może się objawiać jako nasilenie dolegliwości bólowych w lokalizacji zmian wtórnych, zatrzymanie moczu w mechanizmie przeszkody podpęcherzowej, kompresji rdzenia  kręgowego (w  przypadku   przerzutów   raka  gruczołu  krokowego  w kręgosłupie),  a nawet  śmierci  sercowo--naczyniowej z powodu istniejących zaburzeń koagulologicznych ze zwiększoną  gotowością  zakrzepowo-zatorową [33]. Chorymi  z grupy ryzyka wystąpienia wyżej wymienionych działań są mężczyźni z dużym zaawansowaniem procesu nowotworowego i pełnoobjawowymi przerzutami do kośćca (tzw. chorobą high-volume). Żeby uniknąć tego problemu, możliwe jest jednoczesne zastosowanie antyandrogenu  przez okres ok. 4 tygodni z początkiem podawania wyprzedzającym o blisko tydzień pierwsze podanie agonisty LHRH. Manewr ten istotnie zmniejsza (choć nie redukuje do zera) ryzyko wystąpienia opisywanego zjawiska [34, 35]. Efekt  kastracji  uzyskiwany   jest  zwykle  w  ciągu 2–4 tygodni od pierwszego podania leku [36].

 

Adt w leczeniu ograniczonego do stercza/zaawansowanego miejscowo raka gruczołu krokowego

Wskazania do zastosowania ADT w leczeniu ograniczonego lub miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego zależą od tzw. grupy rokowniczej. W roku 2006 Early Prostate Cancer (EPC) Trial Programme opublikowało analizę danych z trzech prospektywnych badań klinicznych z grupami kontrolnymi (łącznie ponad 8000 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego) [37]. Uwzględniała ona jedynie zaawansowanie procesu nowotworowego (w skali TNM: choroba ograniczona do stercza – cT1–2, N0/NxM0 oraz choroba zaawansowana miejscowo  – cT3–4 i każde N lub każde T i N+, M0), a więc pomijała ocenę wyjściowego stężenia PSA oraz stopnia złośliwości histologicznej w skali Gleasona. Jej wyniki wykazały, że zastosowanie ADT (z bikalutamidem) nie przekłada się na poprawę  czasu przeżycia  wolnego  od progresji (PFS, progression-free survival) i przeżycia całkowitego (OS, overall survival), więc – pośrednio – ADT nie jest wskazana w leczeniu bezobjawowych  pacjentów  z chorobą ograniczoną  do stercza i niskim ryzykiem.

 

Kastracja farmakologiczna jako leczenie neoadiuwantowe względem radykalnej prostatektomii

Liczne  kontrolowane  badania  kliniczne  oceniały efekt zastosowania 3-miesięcznej hormonoterapii ADT poprzedzającej zabieg radykalnej prostatektomii [38]. Ich wyniki wskazały, że postępowanie to jest w stanie istotnie zmniejszyć miejscowe zaawansowanie guza pierwotnego, a także zmniejszyć ryzyko uzyskania dodatnich marginesów chirurgicznych  i częstość zajęcia regionalnych węzłów chłonnych (stwierdzanego w preparacie pooperacyjnym), a korzyści te rosną wraz z wydłużeniem trwania ADT przed- operacyjnej  do 8 miesięcy. Niemniej strategia ta nie przekładała się na wydłużenie czasu wolnego od nawrotu biochemicznego czy przeżycia specyficznego dla nowotworu, nie należy zatem traktować jej jako postępowania standardowego. Próby intensyfikacji leczenia neoadiuwantowego polegające na dodaniu do ADT octanu abirateronu umożliwiają uzyskanie bez mała 10-procentowego odsetka całkowitych remisji patologicznych i obniżenia odsetka nawrotów biochemicznych w grupie chorych z rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka [39, 40]. Dane te jednak będą musiały zostać potwierdzone w dalszych badaniach. Z kolei próby skojarzonego leczenia ADT z docetakselem  zawiodły i postępowanie  to nie jest obecnie zalecane [41–43].

Zastosowanie  wczesnej  ADT  jako  adiuwantu u chorych poddanych radykalnej prostatektomii i  stwierdzonym   w  preparacie   pooperacyjnym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych (cech pN+) umożliwia osiągnięcie 10-letniego odsetka przeżyć specyficznych dla choroby nowotworowej rzędu  80%  oraz  pozytywnie  wpływa  na czas PFS i OS [44, 45], jednak efekt ten udokumentowano wyłącznie u chorych z masywnym zajęciem węzłów chłonnych oraz agresywną histologią guza – nie dotyczy on zatem mężczyzn z niewielkimi przerzutami regionalnymi.

 

Adt neoadiuwantowa i/lub adiuwantowa względem radioterapii o założeniu radykalnym

Łączne stosowanie radioterapii o założeniu radykalnym  z ADT neoadiuwantową i adiuwantową ma ugruntowaną pozycję w leczeniu chorych na   raka   gruczołu   krokowego   ograniczonego do stercza. Dowiedziono wyższości tej strategii względem leczenia sekwencyjnego (ADT zastosowane dopiero w przypadku potwierdzonego nawrotu) w licznych prospektywnych badaniach klinicznych III fazy z losowym doborem próby [46–50]. Postępowanie to (w postaci 6-miesięcznej ADT w grupie tzw. pośredniego ryzyka, a 3-letniej w grupie wysokiego ryzyka) jest standardem zalecanym przez rekomendacje międzynarodowych towarzystw naukowych z racji pozytywnego wpływu na czas przeżycia chorych, choć nie mniej istotną rolę odgrywa dawka promieniowania (i technika przeprowadzenia radioterapii) zastosowana na gruczoł krokowy [51–56].

 

Adt z radioterapią lub bez radioterapii adiuwantowej względem zabiegu radykalnej prostatektomii u mężczyzn z cechą pn1

W wieloośrodkowym retrospektywnym badaniu klinicznym  wykazano  korzyści  kliniczne  z zastosowania radioterapii loży po guzie pierwotnym (oraz miednicznych  węzłów chłonnych) z 6-miesięczną ADT u chorych z cechą pN1 (do 3 zajętych  węzłów  chłonnych,  jeśli  ISUP  2–5  i pT3–4 lub  resekcja  R1  albo  zajęcie  przez  przerzuty raka stercza 3–4 węzłów chłonnych)  niezależnie od  stwierdzanego   stężenia   PSA  [57].  Korzyści w postaci poprawy OS potwierdziły dane retrospektywne  (ok. 5500  przypadków)  pochodzące z rejestrów amerykańskich US National Cancer Database [58, 59].

 

Adt z ratunkową radioterapią chorych z rakiem gruczołu krokowego ctxcn0,bez badania pet/ct

Dane pochodzące z badania GETUG-AFU 16 wskazują na korzyści w postaci istotnego zmniejszenia 10-letniego odsetka nawrotów biochemicznych,   wydłużenia   czasu   wolnego   od  nawrotu biochemicznego oraz czasu wolnego od przerzutów dzięki skojarzonemu zastosowaniu radioterapii ratunkowej z 6-miesięczną ADT z wykorzystaniem analogów LHRH jako adiuwantu. Jednak z racji wątpliwości dotyczących metodologii i klasyfikacji ryzyka chorych dane te oraz informacje dotyczące potencjalnych korzyści ze stosowania hormonoterapii uzupełniającej pod względem OS (badanie RTOG 96-01) czy MFS (metastasis-free survival) powinno się traktować ostrożnie. Nie jest bowiem jasne, którym chorym takie postępowanie należy proponować, jakie leki wykorzystywać oraz jak długo je stosować. Wydaje się, że w grupie mężczyzn z wysokim ryzykiem progresji (tj. ze stężeniem PSA > 0,7 ng/ml oraz guzem o stopniu złośliwości histologicznej w skali Gleasona > 8) korzyść z łącznego zastosowania radioterapii stereotaktycznej (SRT, stereotactic radiation therapy) oraz 2-letniej ADT może być największa. Natomiast w grupie o niższym ryzyku progresji, niespełniającej powyższych warunków albo ze stężeniem PSA niższym niż 0,5 ng/ml i guzem o GS < 8 będą wystarczające  odpowiednio SRT z 6-miesięczną ADT albo SRT jako jedyna metoda postępowania.

Przeprowadzona analiza  podgrupy liczącej  ok. 250  mężczyzn   sugerowała   korzyść   z  zastosowania  antyandrogenów  w  postaci  wydłużenia OS (HR = 0,61; 95% CI: 0,39–0,94), jeśli stężenie PSA  mieściło  się  w  przedziale  0,61–1,5  ng/ml. Efektu  tego nie zaobserwowano u chorych  (ok. 390 mężczyzn), u których przeprowadzono wczesną ratunkową  SRT (stężenia  PSA nie wyższe niż 0,6 ng/ml), zaobserwowano u nich zaś wyższe ryzyko śmierci z innych przyczyn, takich jak ser- cowe (p = 0,01) lub z powodu powikłań neurologicznych (p = 0,05). Wyniki te wskazują na możliwą prognostyczną wartość stężenia PSA stwierdzanego w momencie kwalifikacji do ratunkowej SRT względem stosowania jednocześnie leczenia systemowego z wykorzystaniem  antyandrogenów – korzyści w odniesieniu do OS dotyczą chorych z późną SRT [60].

Przegląd dostępnych danych wskazuje, iż w odniesieniu do łącznego stosowania SRT i hormonoterapii istotnymi parametrami stratyfikującymi i ułatwiającymi planowanie postępowania są: stężenie PSA oznaczone w momencie kwalifikacji do SRT (poniżej 0,5 ng/ml; w przedziale 0,6–1 ng/ml albo powyżej 1 ng/ml), stan marginesów chirurgicznych oraz  ISUP  (International Society of Urological Pathology) [61]. W wieloośrodkowej retrospektywnej  analizie opartej na obserwacjach ponad 500 mężczyzn korzyści z jednoczesnego stosowania ADT w odniesieniu do ryzyka wystąpienia przerzutów odległych stwierdzono jedynie u pacjentów z chorobą o najbardziej agresywnej biologii (pT3b/4 i ISUP > 4 lub pT3b/4 i PSA w momencie kwalifikacji  do wczesnej SRT powyżej 0,4 ng/ml)  [62].  Z drugiej  strony  czynnikami  ryzyka nawrotu  procesu  nowotworowego są: agresywna biologia guza (guzy > pT3b, GS > 8) oraz stężenie PSA w momencie  kwalifikacji  do SRT wyższe niż 5 ng/ml.

Ogółem – istotne korzyści z długotrwałej ADT odnotowano u chorych z identyfikowanymi przynajmniej dwoma niekorzystnymi czynnikami ryzyka, podczas gdy u chorych ze stwierdzonym pojedynczym czynnikiem 6-miesięczna ADT jest wystarczająca,  a u mężczyzn bez czynników ryzy- ka – niezasadna [63].

 

Adt w leczeniu rozsianego raka gruczołu krokowego

Współcześnie    dostępne    dane    jako    chorobę rozsianą  traktują  przypadki  identyfikacji zmian przerzutowych   w  tomografii   komputerowej   i/ lub  scyntygrafii   kośćca.  Wpływ   nowoczesnych technik diagnostycznych na dokonywane wybory terapeutyczne  oraz wyniki ich zastosowania  są przedmiotem toczących się badań klinicznych. Mediana czasu przeżycia chorych z nowo rozpoznanym  rozsianym  rakiem  gruczołu  krokowego po zastosowaniu wyłącznie ADT wynosi ok. 42 miesięcy, jednak należy podkreślić, iż ze względu na znaczne zróżnicowanie tej grupy chorych war- tość tę należy traktować orientacyjnie [64].

Na czas przeżycia wpływ może mieć wiele czynników prognostycznych, wśród których, jak wskazują publikowane dane, znaczenie mają: liczba zmian przerzutowych w kośćcu, obecność prze- rzutów do narządów wewnętrznych, stopień złośliwości zgodnie z ISUP, stan sprawności ogólnej, wyjściowe stężenie PSA w surowicy czy aktywność fosfatazy alkalicznej. Jednak nieliczne z nich, np. objętość choroby według definicji CHAARTED (Chemohormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Pro- state Cancer) dla łącznego stosowania radioterapii z ADT, a także rozsiew metachroniczny  (w stosunku do synchronicznego) czy stężenie PSA po 7 miesiącach stosowania ADT zostały pozytywnie zwalidowane [65–74].

 

Hormonoterapia I linii

Leczeniem  I linii od ponad  50 lat jest ADT  [75] w dowolnej formie (brak dowodów na istotne różnice). Główna różnica między orchidektomią, antagonistami  LHRH  oraz agonistami  LHRH  polega na tempie uzyskania redukcji stężenia testosteronu do wartości kastracyjnych.  Z tego powodu dwie pierwsze opcje powinny być rozważane jako postępowanie z wyboru u mężczyzn z zagrażającą kompresją rdzenia kręgowego, uciskiem dróg moczowych, nasileniem dolegliwości bólowych itp. związanymi  z tumor flare. Z kolei część doniesień sugeruje, iż chorzy ze współistniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi powinni rozpoczynać hormonoterapię od antagonisty LHRH z racji niższej częstości  powikłań  sercowo-naczyniowych   związanych   z  ich  stosowaniem [76–78].

Liczne   analizy   oparte   na  przeglądach   danych i  metaanalizy  [79–83]  poddały  ocenie  skutecz- ność i bezpieczeństwo przerywanej ADT (IAD, intermittent androgen deprivation) – siłą rzeczy bazującej na kastracji farmakologicznej, do której kandydatami mogą być chorzy z bardzo dobrą odpowiedzią  biochemiczną  [84]. Pod określonymi warunkami jest ona postępowaniem równo- ważnym względem ciągłej ADT [78, 85], a jednocześnie jest lepiej tolerowana [86, 87]. Prze- prowadzone analizy, mimo braku danych z prospektywnych  badań klinicznych III fazy, wskazują, iż u większości chorych z wrażliwym na kastrację rakiem gruczołu krokowego optymalnym momentem wkroczenia  z leczeniem  hormonalnym, umożliwiającym osiągnięcie większych korzyści klinicznych, jest okres wyprzedzający pojawienie się objawów związanych z rozsianym procesem [88]. Co prawda, nie dowiedziono  w sposób jednoznaczny,  że natychmiastowe rozpoczęcie  ADT wydłuża całkowity czas przeżycia czy przeżycie związane z chorobą nowotworową  [89], jednak postępowanie  takie zmniejsza ryzyko progresji ze wszystkimi jej konsekwencjami.

Wydaje się, że osobami, u których można rozważać  opóźnioną   hormonoterapię,  są  mężczyźni z chorobą całkowicie objawową lub jej oligometastatycznym nawrotem i którzy wyrażają zdecydowaną wolę uniknięcia działań ubocznych kastracji.

ADT w porównaniu  z leczeniem niesteroidowym antyandrogenem w monoterapii ma udokumentowaną przewagę w odniesieniu do wpływu na całkowity czas przeżycia, progresję kliniczną, nie- powodzenie  leczenia  oraz  zakończenie  leczenia z powodu działań niepożądanych [90].

 

Leczenie skojarzone z wykorzystaniem hormonoterapii

Wyniki analiz wskazują, że tzw. pełna, lub inaczej maksymalna, blokada androgenowa (CAB/MAB, complete/maximal androgene blockade) jako skojarzenie antyandrogenu I generacji z ADT (nieza- leżnie od metody jej przeprowadzenia) przekłada się na niewielką różnicę w całkowitym czasie przeżycia powyżej 5 lat, a korzyści te muszą być jeszcze ważone względem profilu działań nie- pożądanych MAB [91–94]. Wobec dostępności innych opcji terapeutycznych, w tym wykorzystujących antyandrogeny nowej generacji [95], zastosowanie pełnej blokady androgenowej po podaniu flutamidu bądź bikalutamidu ma marginalne znaczenie i powinno się go unikać.

Wyniki trzech dużych badań klinicznych z losowym  doborem   próby  (GETUG  15,  CHAARTED i STAMPEDE  [68, 96, 97]) niezależnie  udokumetowały korzyść w  całkowitym czasie przeżycia u chorych z rozpoznanym  de novo rozsianym wrażliwym na kastrację rakiem gruczołu krokowego; uzyskano ją dzięki łącznemu stosowaniu ADT i chemioterapii docetakselem (75 mg/m2, wlewy  dożylne  co 3 tygodnie  w liczbie  średnio 6 cykli rozpoczętych na przestrzeni 3 miesięcy od włączenia  ADT ). Postępowanie  takie ustanowiono jako standard leczenia u mężczyzn, którzy nie mają przeciwwskazań do zastosowania taksanu [98]. Leczenie skojarzone daje największe korzyści u chorych ze znacznym zaawansowaniem choroby nowotworowej (choroba high volume) [69, 70], ale jednocześnie obarczone jest wyższym ryzykiem powikłań hematologicznych [96]; możliwe jest jednak zastosowanie czynnika wzrostu dla kolonii granulocytów (GCSF, granulocyte colony--stimulating factor receptor) w ramach profilaktyki wtórnej gorączki neutropenicznej  [98, 99].

W prospektywnych badaniach klinicznych z grupą kontrolną oceniono skuteczność łącznego stosowania ADT oraz nowoczesnych leków hormonalnych u chorych z rozsianym, wrażliwym na kastrację rakiem gruczołu krokowego.

Dane pochodzące z mieszanej populacji badania STAMPEDE (Systemic Therapy in Advancing or Metastatic  Prostate Cancer: Evaluation  of Drug Efficacy) (chorzy bez udokumentowanego rozsiewu choroby lub rozsiewem niezależnie od ryzyka progresji lub śmierci czy masy guza) oraz LATITUDE (Long-Acting Therapy to Improve Treatment Success in Daily Life) (w populacji chorych z wysokim ryzykiem  progresji)  pokazują,  że skojarzone leczenie z wykorzystaniem  ADT oraz octanu abirateronu z prednizonem w sposób znamienny korzystnie wpłynęło na: całkowity czas przeżycia, czas wolny od progresji, czas do progresji stwierdzonej badaniami radiograficznymi (rPFS), czas do progresji bólu czy czas do konieczności włączenia chemioterapii  jako następowego  leczenia przyczynowego  [100–103],  i jest przy tym leczeniem bezpiecznym.

Podobny pozytywny efekt terapeutyczny udokumentowano    dla   łącznego   stosowania   ADT z nowoczesnymi antyandrogenami. W zróżnicowanej pod względem objętości choroby nowotworowej   populacji   mężczyzn   z  rozpoznanym – w większości przypadków de novo – rozsianym, wrażliwym na kastrację rakiem gruczołu krokowego łączne stosowanie ADT z enzalutamidem (badania ARCHES i ENZAMET ) oraz ADT z apalu- tamidem (badanie TITAN) znamiennie zwiększyło mediany odpowiednio: czasu wolnego od radiograficznej progresji choroby, całkowitego czasu przeżycia oraz obu tych punktów końcowych [95, 104, 105].

Wreszcie  łączne  stosowanie  octanu  abirateronu z ADT oraz docetakselem daje przewagę w od- niesieniu do median rPFS i OS (badanie kliniczne PEACE-1) [106].

 

Leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego

Oporność na kastrację to zmiana biologii raka prostaty wtórna do przemian molekularnych, które fenotypowo prowadzą do zwiększenia we wnętrzu komórek nowotworowych stężenia androgenów oraz nadekspresji receptora androgenowego, a ostatecznie – do wymknięcia się nowotworu spod kontroli ADT [107].

W efekcie dochodzi do progresji biochemicznej (zdefiniowanej jako stwierdzenie w odstępach przynajmniej   tygodniowych   3  kolejnych  wzrostów  stężenia  PSA  o  50%  względem   wartości nadir do stężenia przekraczającego nominalnie 2 ng/ml) i/lub radiograficznej (według kryteriów RECIST  dla  zmian  mierzalnych   lub  PCWG3  dla zmian w kośćcu) [108]. U wszystkich chorych poddanych  ADT dojdzie ostatecznie  do progresji choroby  nowotworowej   do  stadium  opornego na kastrację raka gruczołu krokowego  (CRPC, castration-resistant prostate cancer).

Jednak mimo opisanych wyżej zmian ADT pozostaje obligatoryjnym  postępowaniem, którego celem jest  hamowanie produkcji androgenów w gonadach  i powstrzymanie  stymulacji  komórek nowotworowych z zewnątrz. Poszukiwania nowych opcji terapeutycznych dotyczyły głównie leków wpływających na procesy zależne od receptora androgenowego. Doprowadziły one do testów klinicznych i rejestracji ADT z octanem abirateronu  i prednizonem  oraz ADT z enzalutamidem w leczeniu chorych z rozsianym CRPC zarówno przed zastosowaniem,  jak i po zastosowaniu chemioterapii  z docetakselem  czy ADT z apalutamidem, darolutamidem  lub  enzalutamidem w leczeniu chorych z CRPC bez przerzutów [101, 104, 105, 109, 110], bowiem  wyżej  wymienione mają potwierdzony istotny wpływ na wydłużenie całkowitego czasu przeżycia oraz na szereg innych, ważnych z perspektywy praktyki klinicznej punktów końcowych.

Moment  podejmowania   decyzji  dotyczącej zmiany  sposobu  leczenia/linii   leczenia  chorych z mCRPC jest przedmiotem  toczących się dyskusji. Odzwierciedlają one złożoność problemu oraz dają wyraz ograniczeniom wynikającym z braku, poza nielicznymi wyjątkami, prospektywnych danych porównujących w sposób bezpośredni zarejestrowane opcje terapeutyczne o udokumentowanej skuteczności w kontekście planowania leczenia sekwencyjnego [108]. Dominuje pogląd o konieczności zmiany terapii w przypadku stwierdzenia objawowej progresji procesu nowotworowego  – optymalnie,  uprzedzając  pojawienie się poważnych objawów wikłających postęp choroby nowotworowej. Ocena stanu sprawności ogólnej (PS, performance  status) w skali ECOG (Eastern  Cooperating  Oncology  Group)  stanowi pomoc w podjęciu decyzji dotyczącej wyboru terapii, wskazując chorych, którzy mogą nie odnieść korzyści  z leczenia  przyczynowego  (ECOG PS ≥ 2); po części ze względu na ograniczoną  tolerancję potencjalnych działań niepożądanych  indukowanych przez leczenie przyczynowe. Jednak do tej kwestii należy podejść ostrożnie, indywidualizując decyzje, ponieważ kontynuację leczenia przyczynowego powinno się poważnie rozważyć w przypadku stwierdzenia objawów związanych  z progresją  choroby  nowotworowej,  które w sposób istotny wpływają na ECOG PS, a mogą być poddane kontroli umiejętnie dobranej terapii przeciwnowotworowej.

Wybór leczenia mCRPC zależy od wielu czynników, takich jak wspomniany stan sprawności ogólnej chorego oraz stwierdzane u niego choroby współistniejące, typ histologiczny guza, uprzednio zastosowane leczenie w fazie wrażliwości  na kastrację  (non-m/mHSPC),  a następnie w fazie oporności na kastrację (non-m/mCRPC), jakość osiągniętej w trakcie uprzednio prowadzonego leczenia odpowiedzi oraz od rodzaju obserwowanej progresji procesu nowotworowego, informacji o znanych mechanizmach oporności krzyżowych między lekami, identyfikowanych alteracji genetycznych,  dostępnych  i refundowanych opcji terapeutycznych czy dostępnych opcji postępowania eksperymentalnego w ramach toczących się badań klinicznych.

W przypadku dynamicznej (rozwijającej się w ciągu 12 miesięcy) progresji choroby nowotworowej pomimo zastosowania ADT i leczenia hormonalnego ukierunkowanego na receptor androgenowy (ARTA, androgen receptor-targeted agent) nowej generacji (enzalutamid lub octan abirateronu z prednizonem) oraz chemioterapii z wykorzystaniem docetakselu  postępowaniem  o najlepiej udokumentowanej skuteczności jest leczenie kabazytakselem z ADT. W badaniu klinicznym III fazy CARD (Cabazitaxel  Versus the Switch to Alternative AR-targeted   Agent  [Enzalutamide  or  Abiraterone] in  Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer [mCRPC] Patients Previously Treated With Docetaxel and Who Rapidly Failed a Prior AR-targeted Agent) przeprowadzonym w tej populacji mężczyzn zastosowanie kabazytakselu w stosunku do alternatywnego,  niestosowanego uprzednio leku hormonalnego nowej generacji (enzalutamidu lub octanu abirateronu  z prednizonem)  pozwoli- ło na uzyskanie dwukrotnie większej mediany PFS oraz redukcję ryzyka względnego progresji choroby nowotworowej w stosunku do NHT (novel hormonal therapy) [111], niezależnie od kolejności stosowania  chemioterapii  i leków hormonalnych w terapii sekwencyjnej.

W przypadku wystąpienia progresji raka gruczołu krokowego  opornego na kastrację z przerzutami w czasie dłuższym niż 12 miesięcy trwania lecze- nia NHT (enzalutamid lub octan abirateronu) oraz po chemioterapii docetakselem, ze względu na udokumentowaną oporność krzyżową między enzalutamidem  a ABI [113–116], wyboru opcji terapeutycznej należy dokonać między 223radem a  kabazytakselem (ten ostatni nierefundowany w Polsce).

Istnieją liczne opcje terapeutyczne  o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie stosowania w leczeniu przyczynowym mCRPC.

Octan abirateronu z prednizonem i ADT w porównaniu z placebo z prednizonem i ADT ma udokumentowaną znamienną przewagę w odniesieniu do OS oraz pozostałych punktów końcowych badań III fazy (COU-AA-301 i COU-AA-302): odsetka odpowiedzi biochemicznych mierzonych spadkiem stężenia PSA o minimum 50%, odsetka odpowiedzi radiograficznych, czasu do progresji biochemicznej  i radiograficznej  [117, 118] u mężczyzn z mCPC i progresją nowotworu zgodnie z definicją PCWG2 (Prostate Cancer Clinical  Trials  Working  Group  2) przed  chemioterapią lub  pomimo  uprzedniego   zastosowania   docetakselu (po maksymalnie  dwóch liniach leczenia chemioterapią).   Choć  najczęstszymi  działaniami niepożądanymi   abirateronu   były  objawy  związane z nadmiarem  mineralokortykoidów (retencja   płynów,   obrzęki   obwodowe,   hipokaliemia w stopniu G1–2), to lek należy uznać za dobrze tolerowany,  ponieważ  częstość  istotnych  klinicznie (w stopniu  3.–4.) działań  niepożądanych  nie różniła się między grupami leczonymi abirateronem  a  analizowanymi   grupami  kontrolnymi. W Polsce lek jest refundowany w tym wskazaniu. Enzalutamid  z ADT (u znaczącego  odsetka  chorych stosowany  z prednizonem)  w stosunku  do placebo z ADT w prospektywnych badaniach klinicznych III fazy PREVAIL i AFFIRM [119, 120] miał istotną klinicznie i statystycznie przewagę pod względem  OS oraz wszystkich  drugorzędowych punktów końcowych badań w populacji chorych z mCRPC. Enzalutamid w skojarzeniu z ADT jest opcją dobrze tolerowaną. W Polsce lek jest refundowany w tym wskazaniu.

Kabazytaksel jest cytostatykiem z grupy taksanów nowej generacji, przełamującym oporność raka stercza na docetaksel. W porównaniu z mitoksan- tronem z ADT (badanie TROPIC) kabazytaksel sto- sowany łącznie z ADT istotnie wydłuża całkowity czas przeżycia, czas wolny od progresji choroby nowotworowej, odsetek obiektywnych odpowiedzi zmian mierzalnych zgodnie z kryteriami RECIST i odpowiedzi biochemicznych mierzo- nych spadkiem stężenia PSA w surowicy krwi obwodowej o minimum 50% w populacji chorych z mCRPC, u których doszło do progresji procesu nowotworowego pomimo uprzedniego zastosowania doceakselu. Najczęstszymi istotnymi klinicznie (w stopniu natężenia 3.–4.) działaniami niepożądanymi są powikłania hematologiczne (68,2%).    Działania    niepożądane    niehematologiczne w stopniu 3.–4. występują z częstością ok. 55%. W Polsce lek nie jest refundowany w tym wskazaniu. Inhibitory polimerazy poli-(ADP-rybozy) w skojarzeniu z ADT wykazują aktywność w leczeniu chorych z mCRPC i zidentyfikowanymi uszkodzeniami genów odpowiedzialnych za naprawę DNA w mechanizmie homologicznej rekombinacji (HRR,  homologous   recombination  repair).  Olaparyb jako przedstawiciel tej grupy terapeutycznej został oceniony w prospektywnym badaniu klinicznym III fazy z losowym doborem próby PRO- found. Grupę badaną stanowili mężczyźni, u których doszło do progresji CRPC mimo uprzedniego intensywnego  leczenia docetakselem  (maksy- malnie 2 linie chemioterapii) i ARTA (maksymalnie 2 linie leczenia), oraz z uszkodzeniami w obrębie genów odpowiedzialnych za HRR [121, 122]. Olaparyb (kohorta A – udokumentowane uszkodzenia genów BRCA1/2  lub ATM) w porównaniu z enzalutamidem lub ABI (wybór komparatora zależał  od wcześniejszej  terapii)  w ocenie  badaczy istotnie zwiększył medianę PFS oceniany radiograficznie oraz OS, ale nie miał znamiennego wpływu na powyższe u chorych z pozostałymi, zdefiniowanymi mutacjami skutkującymi deficytem naprawy DNA w mechanizmie homologicznej rekombinacji (HRD) [122, 123].

W stosunku do NHT z ADT w trakcie leczenia olaparybem z ADT obserwowano częstsze działania niepożądane, takie jak niedokrwistość, nudności, obniżenie łaknienia oraz uczucie zmęczenia ogólnego. Co istotne, u ok. 4 % mężczyzn leczonych olaparybem stwierdzono zatorowość płucną (w porównaniu z 0,8% chorych leczonych ARTA).

Dotychczas rejestrację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Admini- stration) uzyskały dwa leki z tej grupy terapeutycznej:   olaparyb   (w   przypadku   stwierdzenia somatycznych  lub germinalnych  mutacji HRR po niepowodzeniu ARTA) oraz rukaparyb (ten ostatni na podstawie wyników badania TRITON2 przeprowadzonego w grupie mężczyzn ze stwierdzonymi somatycznymi  lub germinalnymi mutacjami w obrębie genów BRCA po niepowodzeniu leczenia z wykorzystaniem ARTA i chemioterapii taksanami  [124]).  Rejestrację  EMA  w  populacji z mutacjami w obrębie genów BRCA1/2 ma jedynie olaparyb  [125] w zalecanej  dawce  dobowej 600 mg (w dwóch dawkach podzielonych). Kolejne inhibitory  PARP  (tj. talazoparyb,  niraparyb) pozostają na etapie zaawansowanych badań.

223Rad jest radiofarmaceutykiem z grupy emiterów   promieniowania    α,   który   u   mężczyzn z progresją rozsianego CRPC mimo uprzedniej chemioterapii    z   wykorzystaniem    docetakselu i  przerzutami  głównie  w kośćcu,  w porównaniu z placebo miał pozytywny znamienny wpływ na czas całkowitego przeżycia, wydłużając medianę OS o 3,6 miesiąca (HR = 0,70; p < 0,001) i czas do pierwszego zdarzenia kostnego (SRE, skeletal re- lated event) oraz poprawiając parametry oceny jakości życia (QoL, quality of life) [126]. Tolerancja leczenia 223radem w skojarzeniu z ADT jest dobra, a spodziewane działania niepożądane mają umiarkowane natężenie. Pamiętać jednak należy o większym ryzyku wystąpienia, w wyższym stopniu natężenia hematologicznych działań niepo- żądanych oraz biegunki [126]. 223Rad z ADT jest postępowaniem skutecznym niezależnie od tego, czy  został  zastosowany  przed  chemioterapią z wykorzystaniem  docetakselu  czy po niej [127]. Jednak  ze względu  na wyższą  częstość  złamań w obrębie kośćca (223rad w skojarzeniu z octanem abirateronu w badaniu klinicznym ERA 223 [128]) leczenie z wykorzystaniem tego radiofarmaceutyku zostało ograniczone  do mężczyzn z progresją raka gruczołu krokowego po uprzednim leczeniu z wykorzystaniem docetakselu i przynajmniej jednego leku hormonalnego nowej generacji [129]. Ryzyko wystąpienia ww. jest szczególnie podwyższone u chorych nieotrzymujących leczenia osteotropowego. W Polsce lek jest refundowany w tym wskazaniu.

Coraz szersze wykorzystanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) z użyciem PSMA (prostate specific membrane antigen) jako wysoce specyficznego znacznika oraz potencjał tej metody w identyfikowaniu ognisk rozsiewu raka gruczołu krokowego pozwala – oprócz diagnostyki – stosować ją w celach terapeutycznych;  po zamianie izotopu diagnostycznego (współcześnie  zwykle PSMA znakowanego 68galem) na terapeutyczny, emitujący promieniowanie β lub α (taka strategia określana jest mianem teranostyki) [130]. Radiofarmaceutykiem nowej generacji, najbardziej zaawansowanym w badaniach  klinicznych,  jest emiter  promieniowania β – 177Lu-PSMA-617.  Badania kliniczne wczesnych faz,  w  tym  badania kliniczne jednoośrodkowe, II fazy, bez grupy  kontrolnej  wskazywały  na wysoką aktywność  i bezpieczeństwo  leku u uprzednio intensywnie leczonych mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację [131–134]. W prospektywnym badaniu klinicznym II fazy w wyselekcjonowanej populacji  mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego i rozsiewem zobrazowanym badaniami PET z wykorzystaniem 68Ga-PSMA-11 i 18FDG PET-CT oraz progresją procesu nowotworowego pomimo zastosowania chemioterapii docetakselem (badanie TheraP) [135] odsetek odpowiedzi biochemicznych (zmniejszenie stężenia PSA o przynajmniej 50% względem war- tości wyjściowych)  był niemal dwukrotnie wyższy dzięki zastosowaniu 177Lu-PSMA-617  (z ADT ) niż po kabazytakselu z ADT.

W   badaniu   III   fazy   VISION   177Lu–PSMA-617 w populacji chorych na rozsianego CRPC z ekspresją     PSMA     udokumentowaną    badaniem 68Ga-PSMA-11   PET–CT  (bez  zmian  PSMA-negatywnych),  po  uprzednim  leczeniu  przynajmniej 1 linią ARTA i 1 (ok. 50% chorych) lub 2 liniami chemioterapii z wykorzystaniem taksanów ra- diofarmaceutyk istotnie wpłynął na zwiększenie PFS i OS w stosunku do leczenia standardowego. Odsetek istotnych klinicznie działań niepożądanych (w stopniu natężenia 3. i wyższym) był istotnie wyższy w grupie 177Lu-PSMA-617, jednak nie wpłynęło to na parametry jakości życia [136]. Lek nie ma refundacji w Polsce.

W  erze  przed  wprowadzeniem docetakselu  do praktyki klinicznej w niewyselekcjonowanej populacji chorych z rakiem gruczołu krokowego stosowano monoterapię  z wykorzystaniem  cisplatyny lub karboplatyny  albo w skojarzeniu  z innymi cytostatykami. Ma ona ograniczoną skuteczność, pozwalając  na uzyskanie  odpowiedzi  obiektywnych  u 10–40%,  a odpowiedzi  biochemicznych u 20–70% chorych. Schematami o względnie najwyższej  skuteczności  wydają  się skojarzenia  arboplatyny  z taksanami  lub oksaliplatyny  z gemcytabiną  [137]. Pojawiające  się współcześnie  doniesienia  pochodzące  z analiz retrospektywnych wskazują na możliwość uzyskania przynajmniej odpowiedzi biochemicznych u ok. 1/3 chorych poddanych    takiemu   leczeniu   [138].   Ponadto w badaniu  klinicznym  I/II fazy leczenie  skojarzo- ne kabazytakselem i karboplatyną w uprzednio poddanej terapii przyczynowej grupie mężczyzn z mCRPC istotnie zwiększyło medianę PFS, a leczenie to było dobrze tolerowane [139]. Wstępne oceny histopatologiczne i analizy na poziomie molekularnym  wskazują  na  korzyści  kliniczne, jakie pochodne platyny wnoszą do leczenia chorych  z agresywnymi  rakami  prostaty  [140]  oraz guzami CRPC z alteracjami genetycznymi w obrębie genów DDR [141] – także po progresji pomimo uprzedniego zastosowania inhibitorów PARP. Wobec  dobrej  tolerancji  leczenia  karboplatyną w  monoterapii  zastosowanie  pochodnych  platyny powinno być rozważane u chorych z roz- sianym   CRPC  i  udokumentowanymi  mutacja- mi w obrębie genów DDR po niepowodzeniu uprzednio zastosowanego leczenia standardowego.

Pembrolizumab  jako  inhibitor  punktu  kontrolnego   układu   immunologicznego   PD1/PD-L1 ma rejestrację FDA do leczenia chorych z uszkodzeniem  genów  odpowiedzialnych za naprawę uszkodzeń DNA typu błędnego parowania nukleotydów  (dMMR, mismatch  repair-deficient)  lub niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-high, instable microsatellite  status) [142]. Jednak w odniesieniu do raka gruczołu  krokowego  ze względu  na biologię tych guzów ma to marginalne znaczenie [143].  W  kontekście  tego  rozpoznania   leczenie to należy traktować  jako postępowanie  eksperymentalne o ograniczonej  aktywności,  choć o korzystnym  profilu  tolerancji  [144].  Leczenie  pembrolizumabem nie ma refundacji w Polsce. Ipilimumab jako  inhibitor  punktu  kontrolnego układu  immunologicznego  CTLA-4  w  badaniu klinicznym  III  fazy  został  porównany  z  placebo u chorych z rozsianym do kośćca CRPC uprzednio poddanych  chemioterapii  docetakselem  i radio terapii  paliatywnej  ognisk  przerzutowych   [145]. Nie udowodniono w nim istotnej różnicy w od- niesieniu do mediany OS, jednak w ocenie długofalowej lek ten umożliwia osiągnięcie wyższego odsetka przeżyć 3-, 4- i 5-letnich: odpowiednio: 15,3%  (vs  7,9%),  10,1%  (vs  3,3%)  oraz  7,9%  (vs 2,7%). Leczenie to nie uzyskało rejestracji do stosowania poza badaniami klinicznymi. W Polsce immunoterapia nie jest refundowana w tym wskazaniu.

 

Podsumowanie

Omówione wyżej dane dowodzą istotnej roli ADT w leczeniu przyczynowym raka gruczołu krokowego. Leczenie to można określić jako bezpieczne i dobrze tolerowane, choć nie jest ono pozbawione efektów ubocznych, zwłaszcza w kontekście długoletniego  stosowania. Pomimo postępu farmakoterapii i rejestracji coraz doskonalszych narzędzi możliwych do wykorzystania w terapii systemowej   trzonem   tego   leczenia   pozostaje ADT, a pozostałe terapeutyki stanowią niejako dodatek do kastracji. Bez niej efektywne kontrolowanie choroby nowotworowej o tym punkcie wyjścia nie byłoby możliwe.

Przeczytaj także

W celu świadczenia usług na najwyższym poziomie stosujemy pliki cookies, tj. niewielkie informacje tekstowe wysyłane przez serwer i zapisywane na Państwa twardym dysku, lub innym nośniku danych w celu: prawidłowego funkcjonowania wyświetlanej przez Państwa strony, jej konfiguracji, bezpieczeństwa, monitorowania stanu sesji. Pomagają nam one również dostosowywać stronę do Państwa potrzeb. Korzystanie z naszej witryny oznacza, że będą one zamieszczane w Państwa urządzeniu.

Klikając w „Odrzuć pliki cookies”, na Państwa urządzeniu będą zapisywanie wyłącznie pliki cookies niezbędne do przeglądania witryny i korzystania z jej funkcji.
Klikając w „Zezwól na wybrane pliki cookies”, na Państwa urządzeniu będą zapisywanie wybrane wcześniej pliki cookies według Państwa preferencji.
Klikając w „Zezwól na wszystkie pliki cookies” zgadzacie się Państwo na przechowywanie plików cookies na Państwa urządzeniu.
W każdym czasie można dokonać zmiany ustawień plików cookies, wycofać swoją zgodę lub uzyskać więcej informacji tutaj: Polityka cookies