Urologia • Dodane 29.11.2022
Rak gruczołu krokowego jest obecnie jednym z najczęściej rozpoznawanych guzów złośliwych u mężczyzn [1, 2]. Szacunkowe dane mówią o ok. 1,4 mln nowych rozpoznań w roku 2020. Ranking częstości zachorowań w Polsce kształtuje się po- dobnie [3]. Publikowane dane [2–5] wskazują, że w najbliższych latach nowotwór ten wysunie się na prowadzenie w krajowych i światowych statystykach zachorowań na nowotwory złośliwe mężczyzn.
Śmiertelność z powodu raka prostaty zależy głównie oraz od standardów diagnostyczno-terapeutycznych oraz dostępności poszczególnych procedur wykorzystywanych w jego terapii.
Do niedawna jako czynniki ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego brano pod uwagę przede wszystkim dane kliniczne: wiek, region pochodzenia, choroby towarzyszące (np. zespół metaboliczny [6, 7], cukrzyca [8–10], otyłość/wysoki współczynnik BMI [11, 12], choroby zapalne jelit [13], łysienie [14], zapalenia dróg moczowych o etiologii rzeżączkowej [15]) i stosowane w ich leczeniu preparaty (np. inhibitory 5α reduktazy [16–19]), stężenie testosteronu w surowicy [20], palenie tytoniu [21, 22] i czynniki środowiskowe. Jednym z najistotniejszych czynników ryzyka jest wywiad rodzinny w kierunku zachorowań na raka gruczołu krokowego, od lat sugerujący podłoże genetyczne choroby [23, 24].
Wobec hormonozależności gruczolakoraka stercza i działania androgenów, w szczególności krą- żących w płynach ustrojowych testosteronu i dihydrotestosteronu, jako specyficznych czynników wzrostu guza o tym punkcie wyjścia, istotną rolę w terapii przyczynowej odgrywa hormonoterapia. Jej celem jest kastracja, którą można osiągnąć albo na drodze operacyjnej, przez wykonanie zabiegu obustronnej orchidektomii, lub (współcześnie częściej) na drodze farmakologicznej deprywacji androgenowej (ADT, androgen depri- vation therapy). Takie postępowanie ma na celu maksymalne obniżenie stężenia męskich hormonów płciowych, głównie testosteronu, w surowicy, a w efekcie wydłużenie czasu przeżycia oraz poprawę jakości życia chorych z rakiem gruczołu krokowego.
W ciągu ostatnich kilku dekad praktykę kliniczną zrewolucjonizowało wprowadzenie agonistów gonadoliberyny. Preparaty te, obok rzadziej stosowanych antagonistów, stały się podstawowym narzędziem terapeutycznym prowadzenia ADT metodą kastracji farmakologicznej. Badania naukowe, których wyniki publikowano w ostatnich latach, ugruntowały zasadność ich stosowania w różnych sytuacjach klinicznych – jako trzon terapii systemowej w tej chorobie.
Cel niniejszego opracowania stanowią przegląd bieżącej wiedzy medycznej oraz krytyczne omówienie zagadnień związanych z zastosowaniem ADT na różnych etapach leczenia chorych z rakiem gruczołu krokowego.
Deprywacja androgenowa jako supresja wydzielania androgenów w gonadach jest podstawą systemowego leczenia raka gruczołu krokowego. Głównym celem postępowania jest osiągnięcie kastracyjnego stężenia testosteronu w surowicy krwi obwodowej.
Przed kilkoma dekadami, w erze mniej czułych metod diagnostycznych, jego wartość była definiowana jako stężenie niższe od 50 ng/dl (tj. 1,7 nmol/l). Współcześnie, dzięki postępowi w dziedzinie diagnostyki wiemy, iż średnie stężenie testosteronu po zabiegu orchidektomii wynosi 15 ng/dl [25]. Z tego powodu stężenie kastracyjne definiowane jest dziś jako niższe od 20 ng/dl (1 nmol/l) [26–28], ale dla potrzeb codziennej praktyki klinicznej oraz prowadzonych badań klinicznych nadal wartość 50 ng/dl uznawana jest za wartość odcięcia. Można ją osiągnąć na różne sposoby. Skuteczną metodą jest zabieg obustronnej orchidektomii lub podtorebkowej pulpektomii – będący prostym, tanim, wymagającym znieczulenia miejscowego i rzadko związanym z powikłaniami postępowaniem chirurgicznym pozwalającym na eliminację testosteronu z surowicy w czasie ok. 12 h [29]. Problemem związanym z tą opcją jest brak jej akceptacji ze strony mężczyzn, głównie z powodów emocjonalnych.
Alternatywną i dominująca współcześnie metodą jest tzw. kastracja farmakologiczna. Polega ona na zastosowaniu substancji czynnych biologicznie, które, działając na zasadzie antagonisty, a częściej agonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH, luteinising-hormone-releasing hormo- ne), hamują produkcję androgenów w gonadach.
Neurony podwzgórza położone w polu przedwzrokowym wydzielają pulsacyjnie gonadoliberynę (GnRH, gonadotropin releasing hormone lub LHRH, luteinising hormone releasing hormone), która systemem naczyń układu wrotnego przysadki dociera bezpośrednio do jej przedniego płata (przysadka gruczołowa). Tam LHRH wiąże się ze swoistym receptorem, co prowadzi do wydzielenia hormonu luteinizującego (LH, luteinising hormone) i hormonu folikulotropowego (FSH, fol- licle-stimulating hormone). Uwolnione na obwód hormony tropowe docierają do jąder, gdzie LH aktywuje komórki Leydiga do produkcji i uwalniania testosteronu.
Mechanizm działania agonistów jako analogów LHRH polega na zmniejszeniu liczby receptorów LHRH i rozłączeniu mechanizmu transdukcji sygnału LHRH, co skutkuje obniżeniem wydzielania hormonu luteinizującego przez przysadkę [30]. Współcześnie główną formą ADT są syntetyczne, długo działające preparaty agonistów LHRH o mechanizmie działania opisanym wyżej, a stosowane w postaci iniekcji depot w odstępach1-, 3- i 6-miesięcznych. Z kolei antagoniści LHRH działają, przerywając sprzężenie zwrotne w osi podwzgórze–przysadka; efekt osiągają przez blokowanie receptora dla gonadoliberyny w przysadce mózgowej. Na skutek tej inhibicji FSH i LH w przysadce mózgowej zostaje zahamowana, a jądra, pozbawione stymulacji ze strony LH, przestają wydzielać testosteron.
Mimo że zwykle nie dysponujemy bezpośrednimi porównaniami poszczególnych preparatów, to w praktyce uznaje się je za równoważne w odniesieniu do osiąganego efektu terapeutycznego [31]. Różnice między nimi ograniczają się do takich technicznych kwestii jak: sposób i temperatura przechowywania, przygotowanie preparatu do iniekcji czy wreszcie droga podania (podskórna lub domięśniowa), choć bez wątpienia mogą one wpłynąć na wybór konkretnego preparatu także ze względu na preferencje samego chorego. Nie wykazano też różnic w czasie przeżycia chorych między kastracją farmakologiczną osią- ganą dzięki zastosowaniu agonistów LHRH a orchidektomią [32].
Istotny z punktu widzenia praktyki klinicznej jest jednak fakt, iż pierwsze podanie leków z grupy agonistów LHRH powoduje przejściowe zwiększenie wydzielania LH oraz FSH, co prowadzi do zjawiska flary (testosterone surge phenomenon lub flare-up phenomenon) z początkiem 2.–3. dnia po iniekcji, które trwa ok. tygodnia. Klinicznie zjawisko to może się objawiać jako nasilenie dolegliwości bólowych w lokalizacji zmian wtórnych, zatrzymanie moczu w mechanizmie przeszkody podpęcherzowej, kompresji rdzenia kręgowego (w przypadku przerzutów raka gruczołu krokowego w kręgosłupie), a nawet śmierci sercowo--naczyniowej z powodu istniejących zaburzeń koagulologicznych ze zwiększoną gotowością zakrzepowo-zatorową [33]. Chorymi z grupy ryzyka wystąpienia wyżej wymienionych działań są mężczyźni z dużym zaawansowaniem procesu nowotworowego i pełnoobjawowymi przerzutami do kośćca (tzw. chorobą high-volume). Żeby uniknąć tego problemu, możliwe jest jednoczesne zastosowanie antyandrogenu przez okres ok. 4 tygodni z początkiem podawania wyprzedzającym o blisko tydzień pierwsze podanie agonisty LHRH. Manewr ten istotnie zmniejsza (choć nie redukuje do zera) ryzyko wystąpienia opisywanego zjawiska [34, 35]. Efekt kastracji uzyskiwany jest zwykle w ciągu 2–4 tygodni od pierwszego podania leku [36].
Wskazania do zastosowania ADT w leczeniu ograniczonego lub miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego zależą od tzw. grupy rokowniczej. W roku 2006 Early Prostate Cancer (EPC) Trial Programme opublikowało analizę danych z trzech prospektywnych badań klinicznych z grupami kontrolnymi (łącznie ponad 8000 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego) [37]. Uwzględniała ona jedynie zaawansowanie procesu nowotworowego (w skali TNM: choroba ograniczona do stercza – cT1–2, N0/NxM0 oraz choroba zaawansowana miejscowo – cT3–4 i każde N lub każde T i N+, M0), a więc pomijała ocenę wyjściowego stężenia PSA oraz stopnia złośliwości histologicznej w skali Gleasona. Jej wyniki wykazały, że zastosowanie ADT (z bikalutamidem) nie przekłada się na poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS, progression-free survival) i przeżycia całkowitego (OS, overall survival), więc – pośrednio – ADT nie jest wskazana w leczeniu bezobjawowych pacjentów z chorobą ograniczoną do stercza i niskim ryzykiem.
Liczne kontrolowane badania kliniczne oceniały efekt zastosowania 3-miesięcznej hormonoterapii ADT poprzedzającej zabieg radykalnej prostatektomii [38]. Ich wyniki wskazały, że postępowanie to jest w stanie istotnie zmniejszyć miejscowe zaawansowanie guza pierwotnego, a także zmniejszyć ryzyko uzyskania dodatnich marginesów chirurgicznych i częstość zajęcia regionalnych węzłów chłonnych (stwierdzanego w preparacie pooperacyjnym), a korzyści te rosną wraz z wydłużeniem trwania ADT przed- operacyjnej do 8 miesięcy. Niemniej strategia ta nie przekładała się na wydłużenie czasu wolnego od nawrotu biochemicznego czy przeżycia specyficznego dla nowotworu, nie należy zatem traktować jej jako postępowania standardowego. Próby intensyfikacji leczenia neoadiuwantowego polegające na dodaniu do ADT octanu abirateronu umożliwiają uzyskanie bez mała 10-procentowego odsetka całkowitych remisji patologicznych i obniżenia odsetka nawrotów biochemicznych w grupie chorych z rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka [39, 40]. Dane te jednak będą musiały zostać potwierdzone w dalszych badaniach. Z kolei próby skojarzonego leczenia ADT z docetakselem zawiodły i postępowanie to nie jest obecnie zalecane [41–43].
Zastosowanie wczesnej ADT jako adiuwantu u chorych poddanych radykalnej prostatektomii i stwierdzonym w preparacie pooperacyjnym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych (cech pN+) umożliwia osiągnięcie 10-letniego odsetka przeżyć specyficznych dla choroby nowotworowej rzędu 80% oraz pozytywnie wpływa na czas PFS i OS [44, 45], jednak efekt ten udokumentowano wyłącznie u chorych z masywnym zajęciem węzłów chłonnych oraz agresywną histologią guza – nie dotyczy on zatem mężczyzn z niewielkimi przerzutami regionalnymi.
Łączne stosowanie radioterapii o założeniu radykalnym z ADT neoadiuwantową i adiuwantową ma ugruntowaną pozycję w leczeniu chorych na raka gruczołu krokowego ograniczonego do stercza. Dowiedziono wyższości tej strategii względem leczenia sekwencyjnego (ADT zastosowane dopiero w przypadku potwierdzonego nawrotu) w licznych prospektywnych badaniach klinicznych III fazy z losowym doborem próby [46–50]. Postępowanie to (w postaci 6-miesięcznej ADT w grupie tzw. pośredniego ryzyka, a 3-letniej w grupie wysokiego ryzyka) jest standardem zalecanym przez rekomendacje międzynarodowych towarzystw naukowych z racji pozytywnego wpływu na czas przeżycia chorych, choć nie mniej istotną rolę odgrywa dawka promieniowania (i technika przeprowadzenia radioterapii) zastosowana na gruczoł krokowy [51–56].
W wieloośrodkowym retrospektywnym badaniu klinicznym wykazano korzyści kliniczne z zastosowania radioterapii loży po guzie pierwotnym (oraz miednicznych węzłów chłonnych) z 6-miesięczną ADT u chorych z cechą pN1 (do 3 zajętych węzłów chłonnych, jeśli ISUP 2–5 i pT3–4 lub resekcja R1 albo zajęcie przez przerzuty raka stercza 3–4 węzłów chłonnych) niezależnie od stwierdzanego stężenia PSA [57]. Korzyści w postaci poprawy OS potwierdziły dane retrospektywne (ok. 5500 przypadków) pochodzące z rejestrów amerykańskich US National Cancer Database [58, 59].
Dane pochodzące z badania GETUG-AFU 16 wskazują na korzyści w postaci istotnego zmniejszenia 10-letniego odsetka nawrotów biochemicznych, wydłużenia czasu wolnego od nawrotu biochemicznego oraz czasu wolnego od przerzutów dzięki skojarzonemu zastosowaniu radioterapii ratunkowej z 6-miesięczną ADT z wykorzystaniem analogów LHRH jako adiuwantu. Jednak z racji wątpliwości dotyczących metodologii i klasyfikacji ryzyka chorych dane te oraz informacje dotyczące potencjalnych korzyści ze stosowania hormonoterapii uzupełniającej pod względem OS (badanie RTOG 96-01) czy MFS (metastasis-free survival) powinno się traktować ostrożnie. Nie jest bowiem jasne, którym chorym takie postępowanie należy proponować, jakie leki wykorzystywać oraz jak długo je stosować. Wydaje się, że w grupie mężczyzn z wysokim ryzykiem progresji (tj. ze stężeniem PSA > 0,7 ng/ml oraz guzem o stopniu złośliwości histologicznej w skali Gleasona > 8) korzyść z łącznego zastosowania radioterapii stereotaktycznej (SRT, stereotactic radiation therapy) oraz 2-letniej ADT może być największa. Natomiast w grupie o niższym ryzyku progresji, niespełniającej powyższych warunków albo ze stężeniem PSA niższym niż 0,5 ng/ml i guzem o GS < 8 będą wystarczające odpowiednio SRT z 6-miesięczną ADT albo SRT jako jedyna metoda postępowania.
Przeprowadzona analiza podgrupy liczącej ok. 250 mężczyzn sugerowała korzyść z zastosowania antyandrogenów w postaci wydłużenia OS (HR = 0,61; 95% CI: 0,39–0,94), jeśli stężenie PSA mieściło się w przedziale 0,61–1,5 ng/ml. Efektu tego nie zaobserwowano u chorych (ok. 390 mężczyzn), u których przeprowadzono wczesną ratunkową SRT (stężenia PSA nie wyższe niż 0,6 ng/ml), zaobserwowano u nich zaś wyższe ryzyko śmierci z innych przyczyn, takich jak ser- cowe (p = 0,01) lub z powodu powikłań neurologicznych (p = 0,05). Wyniki te wskazują na możliwą prognostyczną wartość stężenia PSA stwierdzanego w momencie kwalifikacji do ratunkowej SRT względem stosowania jednocześnie leczenia systemowego z wykorzystaniem antyandrogenów – korzyści w odniesieniu do OS dotyczą chorych z późną SRT [60].
Przegląd dostępnych danych wskazuje, iż w odniesieniu do łącznego stosowania SRT i hormonoterapii istotnymi parametrami stratyfikującymi i ułatwiającymi planowanie postępowania są: stężenie PSA oznaczone w momencie kwalifikacji do SRT (poniżej 0,5 ng/ml; w przedziale 0,6–1 ng/ml albo powyżej 1 ng/ml), stan marginesów chirurgicznych oraz ISUP (International Society of Urological Pathology) [61]. W wieloośrodkowej retrospektywnej analizie opartej na obserwacjach ponad 500 mężczyzn korzyści z jednoczesnego stosowania ADT w odniesieniu do ryzyka wystąpienia przerzutów odległych stwierdzono jedynie u pacjentów z chorobą o najbardziej agresywnej biologii (pT3b/4 i ISUP > 4 lub pT3b/4 i PSA w momencie kwalifikacji do wczesnej SRT powyżej 0,4 ng/ml) [62]. Z drugiej strony czynnikami ryzyka nawrotu procesu nowotworowego są: agresywna biologia guza (guzy > pT3b, GS > 8) oraz stężenie PSA w momencie kwalifikacji do SRT wyższe niż 5 ng/ml.
Ogółem – istotne korzyści z długotrwałej ADT odnotowano u chorych z identyfikowanymi przynajmniej dwoma niekorzystnymi czynnikami ryzyka, podczas gdy u chorych ze stwierdzonym pojedynczym czynnikiem 6-miesięczna ADT jest wystarczająca, a u mężczyzn bez czynników ryzy- ka – niezasadna [63].
Współcześnie dostępne dane jako chorobę rozsianą traktują przypadki identyfikacji zmian przerzutowych w tomografii komputerowej i/ lub scyntygrafii kośćca. Wpływ nowoczesnych technik diagnostycznych na dokonywane wybory terapeutyczne oraz wyniki ich zastosowania są przedmiotem toczących się badań klinicznych. Mediana czasu przeżycia chorych z nowo rozpoznanym rozsianym rakiem gruczołu krokowego po zastosowaniu wyłącznie ADT wynosi ok. 42 miesięcy, jednak należy podkreślić, iż ze względu na znaczne zróżnicowanie tej grupy chorych war- tość tę należy traktować orientacyjnie [64].
Na czas przeżycia wpływ może mieć wiele czynników prognostycznych, wśród których, jak wskazują publikowane dane, znaczenie mają: liczba zmian przerzutowych w kośćcu, obecność prze- rzutów do narządów wewnętrznych, stopień złośliwości zgodnie z ISUP, stan sprawności ogólnej, wyjściowe stężenie PSA w surowicy czy aktywność fosfatazy alkalicznej. Jednak nieliczne z nich, np. objętość choroby według definicji CHAARTED (Chemohormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Pro- state Cancer) dla łącznego stosowania radioterapii z ADT, a także rozsiew metachroniczny (w stosunku do synchronicznego) czy stężenie PSA po 7 miesiącach stosowania ADT zostały pozytywnie zwalidowane [65–74].
Leczeniem I linii od ponad 50 lat jest ADT [75] w dowolnej formie (brak dowodów na istotne różnice). Główna różnica między orchidektomią, antagonistami LHRH oraz agonistami LHRH polega na tempie uzyskania redukcji stężenia testosteronu do wartości kastracyjnych. Z tego powodu dwie pierwsze opcje powinny być rozważane jako postępowanie z wyboru u mężczyzn z zagrażającą kompresją rdzenia kręgowego, uciskiem dróg moczowych, nasileniem dolegliwości bólowych itp. związanymi z tumor flare. Z kolei część doniesień sugeruje, iż chorzy ze współistniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi powinni rozpoczynać hormonoterapię od antagonisty LHRH z racji niższej częstości powikłań sercowo-naczyniowych związanych z ich stosowaniem [76–78].
Liczne analizy oparte na przeglądach danych i metaanalizy [79–83] poddały ocenie skutecz- ność i bezpieczeństwo przerywanej ADT (IAD, intermittent androgen deprivation) – siłą rzeczy bazującej na kastracji farmakologicznej, do której kandydatami mogą być chorzy z bardzo dobrą odpowiedzią biochemiczną [84]. Pod określonymi warunkami jest ona postępowaniem równo- ważnym względem ciągłej ADT [78, 85], a jednocześnie jest lepiej tolerowana [86, 87]. Prze- prowadzone analizy, mimo braku danych z prospektywnych badań klinicznych III fazy, wskazują, iż u większości chorych z wrażliwym na kastrację rakiem gruczołu krokowego optymalnym momentem wkroczenia z leczeniem hormonalnym, umożliwiającym osiągnięcie większych korzyści klinicznych, jest okres wyprzedzający pojawienie się objawów związanych z rozsianym procesem [88]. Co prawda, nie dowiedziono w sposób jednoznaczny, że natychmiastowe rozpoczęcie ADT wydłuża całkowity czas przeżycia czy przeżycie związane z chorobą nowotworową [89], jednak postępowanie takie zmniejsza ryzyko progresji ze wszystkimi jej konsekwencjami.
Wydaje się, że osobami, u których można rozważać opóźnioną hormonoterapię, są mężczyźni z chorobą całkowicie objawową lub jej oligometastatycznym nawrotem i którzy wyrażają zdecydowaną wolę uniknięcia działań ubocznych kastracji.
ADT w porównaniu z leczeniem niesteroidowym antyandrogenem w monoterapii ma udokumentowaną przewagę w odniesieniu do wpływu na całkowity czas przeżycia, progresję kliniczną, nie- powodzenie leczenia oraz zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych [90].
Wyniki analiz wskazują, że tzw. pełna, lub inaczej maksymalna, blokada androgenowa (CAB/MAB, complete/maximal androgene blockade) jako skojarzenie antyandrogenu I generacji z ADT (nieza- leżnie od metody jej przeprowadzenia) przekłada się na niewielką różnicę w całkowitym czasie przeżycia powyżej 5 lat, a korzyści te muszą być jeszcze ważone względem profilu działań nie- pożądanych MAB [91–94]. Wobec dostępności innych opcji terapeutycznych, w tym wykorzystujących antyandrogeny nowej generacji [95], zastosowanie pełnej blokady androgenowej po podaniu flutamidu bądź bikalutamidu ma marginalne znaczenie i powinno się go unikać.
Wyniki trzech dużych badań klinicznych z losowym doborem próby (GETUG 15, CHAARTED i STAMPEDE [68, 96, 97]) niezależnie udokumetowały korzyść w całkowitym czasie przeżycia u chorych z rozpoznanym de novo rozsianym wrażliwym na kastrację rakiem gruczołu krokowego; uzyskano ją dzięki łącznemu stosowaniu ADT i chemioterapii docetakselem (75 mg/m2, wlewy dożylne co 3 tygodnie w liczbie średnio 6 cykli rozpoczętych na przestrzeni 3 miesięcy od włączenia ADT ). Postępowanie takie ustanowiono jako standard leczenia u mężczyzn, którzy nie mają przeciwwskazań do zastosowania taksanu [98]. Leczenie skojarzone daje największe korzyści u chorych ze znacznym zaawansowaniem choroby nowotworowej (choroba high volume) [69, 70], ale jednocześnie obarczone jest wyższym ryzykiem powikłań hematologicznych [96]; możliwe jest jednak zastosowanie czynnika wzrostu dla kolonii granulocytów (GCSF, granulocyte colony--stimulating factor receptor) w ramach profilaktyki wtórnej gorączki neutropenicznej [98, 99].
W prospektywnych badaniach klinicznych z grupą kontrolną oceniono skuteczność łącznego stosowania ADT oraz nowoczesnych leków hormonalnych u chorych z rozsianym, wrażliwym na kastrację rakiem gruczołu krokowego.
Dane pochodzące z mieszanej populacji badania STAMPEDE (Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy) (chorzy bez udokumentowanego rozsiewu choroby lub rozsiewem niezależnie od ryzyka progresji lub śmierci czy masy guza) oraz LATITUDE (Long-Acting Therapy to Improve Treatment Success in Daily Life) (w populacji chorych z wysokim ryzykiem progresji) pokazują, że skojarzone leczenie z wykorzystaniem ADT oraz octanu abirateronu z prednizonem w sposób znamienny korzystnie wpłynęło na: całkowity czas przeżycia, czas wolny od progresji, czas do progresji stwierdzonej badaniami radiograficznymi (rPFS), czas do progresji bólu czy czas do konieczności włączenia chemioterapii jako następowego leczenia przyczynowego [100–103], i jest przy tym leczeniem bezpiecznym.
Podobny pozytywny efekt terapeutyczny udokumentowano dla łącznego stosowania ADT z nowoczesnymi antyandrogenami. W zróżnicowanej pod względem objętości choroby nowotworowej populacji mężczyzn z rozpoznanym – w większości przypadków de novo – rozsianym, wrażliwym na kastrację rakiem gruczołu krokowego łączne stosowanie ADT z enzalutamidem (badania ARCHES i ENZAMET ) oraz ADT z apalu- tamidem (badanie TITAN) znamiennie zwiększyło mediany odpowiednio: czasu wolnego od radiograficznej progresji choroby, całkowitego czasu przeżycia oraz obu tych punktów końcowych [95, 104, 105].
Wreszcie łączne stosowanie octanu abirateronu z ADT oraz docetakselem daje przewagę w od- niesieniu do median rPFS i OS (badanie kliniczne PEACE-1) [106].
Oporność na kastrację to zmiana biologii raka prostaty wtórna do przemian molekularnych, które fenotypowo prowadzą do zwiększenia we wnętrzu komórek nowotworowych stężenia androgenów oraz nadekspresji receptora androgenowego, a ostatecznie – do wymknięcia się nowotworu spod kontroli ADT [107].
W efekcie dochodzi do progresji biochemicznej (zdefiniowanej jako stwierdzenie w odstępach przynajmniej tygodniowych 3 kolejnych wzrostów stężenia PSA o 50% względem wartości nadir do stężenia przekraczającego nominalnie 2 ng/ml) i/lub radiograficznej (według kryteriów RECIST dla zmian mierzalnych lub PCWG3 dla zmian w kośćcu) [108]. U wszystkich chorych poddanych ADT dojdzie ostatecznie do progresji choroby nowotworowej do stadium opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (CRPC, castration-resistant prostate cancer).
Jednak mimo opisanych wyżej zmian ADT pozostaje obligatoryjnym postępowaniem, którego celem jest hamowanie produkcji androgenów w gonadach i powstrzymanie stymulacji komórek nowotworowych z zewnątrz. Poszukiwania nowych opcji terapeutycznych dotyczyły głównie leków wpływających na procesy zależne od receptora androgenowego. Doprowadziły one do testów klinicznych i rejestracji ADT z octanem abirateronu i prednizonem oraz ADT z enzalutamidem w leczeniu chorych z rozsianym CRPC zarówno przed zastosowaniem, jak i po zastosowaniu chemioterapii z docetakselem czy ADT z apalutamidem, darolutamidem lub enzalutamidem w leczeniu chorych z CRPC bez przerzutów [101, 104, 105, 109, 110], bowiem wyżej wymienione mają potwierdzony istotny wpływ na wydłużenie całkowitego czasu przeżycia oraz na szereg innych, ważnych z perspektywy praktyki klinicznej punktów końcowych.
Moment podejmowania decyzji dotyczącej zmiany sposobu leczenia/linii leczenia chorych z mCRPC jest przedmiotem toczących się dyskusji. Odzwierciedlają one złożoność problemu oraz dają wyraz ograniczeniom wynikającym z braku, poza nielicznymi wyjątkami, prospektywnych danych porównujących w sposób bezpośredni zarejestrowane opcje terapeutyczne o udokumentowanej skuteczności w kontekście planowania leczenia sekwencyjnego [108]. Dominuje pogląd o konieczności zmiany terapii w przypadku stwierdzenia objawowej progresji procesu nowotworowego – optymalnie, uprzedzając pojawienie się poważnych objawów wikłających postęp choroby nowotworowej. Ocena stanu sprawności ogólnej (PS, performance status) w skali ECOG (Eastern Cooperating Oncology Group) stanowi pomoc w podjęciu decyzji dotyczącej wyboru terapii, wskazując chorych, którzy mogą nie odnieść korzyści z leczenia przyczynowego (ECOG PS ≥ 2); po części ze względu na ograniczoną tolerancję potencjalnych działań niepożądanych indukowanych przez leczenie przyczynowe. Jednak do tej kwestii należy podejść ostrożnie, indywidualizując decyzje, ponieważ kontynuację leczenia przyczynowego powinno się poważnie rozważyć w przypadku stwierdzenia objawów związanych z progresją choroby nowotworowej, które w sposób istotny wpływają na ECOG PS, a mogą być poddane kontroli umiejętnie dobranej terapii przeciwnowotworowej.
Wybór leczenia mCRPC zależy od wielu czynników, takich jak wspomniany stan sprawności ogólnej chorego oraz stwierdzane u niego choroby współistniejące, typ histologiczny guza, uprzednio zastosowane leczenie w fazie wrażliwości na kastrację (non-m/mHSPC), a następnie w fazie oporności na kastrację (non-m/mCRPC), jakość osiągniętej w trakcie uprzednio prowadzonego leczenia odpowiedzi oraz od rodzaju obserwowanej progresji procesu nowotworowego, informacji o znanych mechanizmach oporności krzyżowych między lekami, identyfikowanych alteracji genetycznych, dostępnych i refundowanych opcji terapeutycznych czy dostępnych opcji postępowania eksperymentalnego w ramach toczących się badań klinicznych.
W przypadku dynamicznej (rozwijającej się w ciągu 12 miesięcy) progresji choroby nowotworowej pomimo zastosowania ADT i leczenia hormonalnego ukierunkowanego na receptor androgenowy (ARTA, androgen receptor-targeted agent) nowej generacji (enzalutamid lub octan abirateronu z prednizonem) oraz chemioterapii z wykorzystaniem docetakselu postępowaniem o najlepiej udokumentowanej skuteczności jest leczenie kabazytakselem z ADT. W badaniu klinicznym III fazy CARD (Cabazitaxel Versus the Switch to Alternative AR-targeted Agent [Enzalutamide or Abiraterone] in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer [mCRPC] Patients Previously Treated With Docetaxel and Who Rapidly Failed a Prior AR-targeted Agent) przeprowadzonym w tej populacji mężczyzn zastosowanie kabazytakselu w stosunku do alternatywnego, niestosowanego uprzednio leku hormonalnego nowej generacji (enzalutamidu lub octanu abirateronu z prednizonem) pozwoli- ło na uzyskanie dwukrotnie większej mediany PFS oraz redukcję ryzyka względnego progresji choroby nowotworowej w stosunku do NHT (novel hormonal therapy) [111], niezależnie od kolejności stosowania chemioterapii i leków hormonalnych w terapii sekwencyjnej.
W przypadku wystąpienia progresji raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z przerzutami w czasie dłuższym niż 12 miesięcy trwania lecze- nia NHT (enzalutamid lub octan abirateronu) oraz po chemioterapii docetakselem, ze względu na udokumentowaną oporność krzyżową między enzalutamidem a ABI [113–116], wyboru opcji terapeutycznej należy dokonać między 223radem a kabazytakselem (ten ostatni nierefundowany w Polsce).
Istnieją liczne opcje terapeutyczne o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie stosowania w leczeniu przyczynowym mCRPC.
Octan abirateronu z prednizonem i ADT w porównaniu z placebo z prednizonem i ADT ma udokumentowaną znamienną przewagę w odniesieniu do OS oraz pozostałych punktów końcowych badań III fazy (COU-AA-301 i COU-AA-302): odsetka odpowiedzi biochemicznych mierzonych spadkiem stężenia PSA o minimum 50%, odsetka odpowiedzi radiograficznych, czasu do progresji biochemicznej i radiograficznej [117, 118] u mężczyzn z mCPC i progresją nowotworu zgodnie z definicją PCWG2 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) przed chemioterapią lub pomimo uprzedniego zastosowania docetakselu (po maksymalnie dwóch liniach leczenia chemioterapią). Choć najczęstszymi działaniami niepożądanymi abirateronu były objawy związane z nadmiarem mineralokortykoidów (retencja płynów, obrzęki obwodowe, hipokaliemia w stopniu G1–2), to lek należy uznać za dobrze tolerowany, ponieważ częstość istotnych klinicznie (w stopniu 3.–4.) działań niepożądanych nie różniła się między grupami leczonymi abirateronem a analizowanymi grupami kontrolnymi. W Polsce lek jest refundowany w tym wskazaniu. Enzalutamid z ADT (u znaczącego odsetka chorych stosowany z prednizonem) w stosunku do placebo z ADT w prospektywnych badaniach klinicznych III fazy PREVAIL i AFFIRM [119, 120] miał istotną klinicznie i statystycznie przewagę pod względem OS oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych badań w populacji chorych z mCRPC. Enzalutamid w skojarzeniu z ADT jest opcją dobrze tolerowaną. W Polsce lek jest refundowany w tym wskazaniu.
Kabazytaksel jest cytostatykiem z grupy taksanów nowej generacji, przełamującym oporność raka stercza na docetaksel. W porównaniu z mitoksan- tronem z ADT (badanie TROPIC) kabazytaksel sto- sowany łącznie z ADT istotnie wydłuża całkowity czas przeżycia, czas wolny od progresji choroby nowotworowej, odsetek obiektywnych odpowiedzi zmian mierzalnych zgodnie z kryteriami RECIST i odpowiedzi biochemicznych mierzo- nych spadkiem stężenia PSA w surowicy krwi obwodowej o minimum 50% w populacji chorych z mCRPC, u których doszło do progresji procesu nowotworowego pomimo uprzedniego zastosowania doceakselu. Najczęstszymi istotnymi klinicznie (w stopniu natężenia 3.–4.) działaniami niepożądanymi są powikłania hematologiczne (68,2%). Działania niepożądane niehematologiczne w stopniu 3.–4. występują z częstością ok. 55%. W Polsce lek nie jest refundowany w tym wskazaniu. Inhibitory polimerazy poli-(ADP-rybozy) w skojarzeniu z ADT wykazują aktywność w leczeniu chorych z mCRPC i zidentyfikowanymi uszkodzeniami genów odpowiedzialnych za naprawę DNA w mechanizmie homologicznej rekombinacji (HRR, homologous recombination repair). Olaparyb jako przedstawiciel tej grupy terapeutycznej został oceniony w prospektywnym badaniu klinicznym III fazy z losowym doborem próby PRO- found. Grupę badaną stanowili mężczyźni, u których doszło do progresji CRPC mimo uprzedniego intensywnego leczenia docetakselem (maksy- malnie 2 linie chemioterapii) i ARTA (maksymalnie 2 linie leczenia), oraz z uszkodzeniami w obrębie genów odpowiedzialnych za HRR [121, 122]. Olaparyb (kohorta A – udokumentowane uszkodzenia genów BRCA1/2 lub ATM) w porównaniu z enzalutamidem lub ABI (wybór komparatora zależał od wcześniejszej terapii) w ocenie badaczy istotnie zwiększył medianę PFS oceniany radiograficznie oraz OS, ale nie miał znamiennego wpływu na powyższe u chorych z pozostałymi, zdefiniowanymi mutacjami skutkującymi deficytem naprawy DNA w mechanizmie homologicznej rekombinacji (HRD) [122, 123].
W stosunku do NHT z ADT w trakcie leczenia olaparybem z ADT obserwowano częstsze działania niepożądane, takie jak niedokrwistość, nudności, obniżenie łaknienia oraz uczucie zmęczenia ogólnego. Co istotne, u ok. 4 % mężczyzn leczonych olaparybem stwierdzono zatorowość płucną (w porównaniu z 0,8% chorych leczonych ARTA).
Dotychczas rejestrację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Admini- stration) uzyskały dwa leki z tej grupy terapeutycznej: olaparyb (w przypadku stwierdzenia somatycznych lub germinalnych mutacji HRR po niepowodzeniu ARTA) oraz rukaparyb (ten ostatni na podstawie wyników badania TRITON2 przeprowadzonego w grupie mężczyzn ze stwierdzonymi somatycznymi lub germinalnymi mutacjami w obrębie genów BRCA po niepowodzeniu leczenia z wykorzystaniem ARTA i chemioterapii taksanami [124]). Rejestrację EMA w populacji z mutacjami w obrębie genów BRCA1/2 ma jedynie olaparyb [125] w zalecanej dawce dobowej 600 mg (w dwóch dawkach podzielonych). Kolejne inhibitory PARP (tj. talazoparyb, niraparyb) pozostają na etapie zaawansowanych badań.
223Rad jest radiofarmaceutykiem z grupy emiterów promieniowania α, który u mężczyzn z progresją rozsianego CRPC mimo uprzedniej chemioterapii z wykorzystaniem docetakselu i przerzutami głównie w kośćcu, w porównaniu z placebo miał pozytywny znamienny wpływ na czas całkowitego przeżycia, wydłużając medianę OS o 3,6 miesiąca (HR = 0,70; p < 0,001) i czas do pierwszego zdarzenia kostnego (SRE, skeletal re- lated event) oraz poprawiając parametry oceny jakości życia (QoL, quality of life) [126]. Tolerancja leczenia 223radem w skojarzeniu z ADT jest dobra, a spodziewane działania niepożądane mają umiarkowane natężenie. Pamiętać jednak należy o większym ryzyku wystąpienia, w wyższym stopniu natężenia hematologicznych działań niepo- żądanych oraz biegunki [126]. 223Rad z ADT jest postępowaniem skutecznym niezależnie od tego, czy został zastosowany przed chemioterapią z wykorzystaniem docetakselu czy po niej [127]. Jednak ze względu na wyższą częstość złamań w obrębie kośćca (223rad w skojarzeniu z octanem abirateronu w badaniu klinicznym ERA 223 [128]) leczenie z wykorzystaniem tego radiofarmaceutyku zostało ograniczone do mężczyzn z progresją raka gruczołu krokowego po uprzednim leczeniu z wykorzystaniem docetakselu i przynajmniej jednego leku hormonalnego nowej generacji [129]. Ryzyko wystąpienia ww. jest szczególnie podwyższone u chorych nieotrzymujących leczenia osteotropowego. W Polsce lek jest refundowany w tym wskazaniu.
Coraz szersze wykorzystanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) z użyciem PSMA (prostate specific membrane antigen) jako wysoce specyficznego znacznika oraz potencjał tej metody w identyfikowaniu ognisk rozsiewu raka gruczołu krokowego pozwala – oprócz diagnostyki – stosować ją w celach terapeutycznych; po zamianie izotopu diagnostycznego (współcześnie zwykle PSMA znakowanego 68galem) na terapeutyczny, emitujący promieniowanie β lub α (taka strategia określana jest mianem teranostyki) [130]. Radiofarmaceutykiem nowej generacji, najbardziej zaawansowanym w badaniach klinicznych, jest emiter promieniowania β – 177Lu-PSMA-617. Badania kliniczne wczesnych faz, w tym badania kliniczne jednoośrodkowe, II fazy, bez grupy kontrolnej wskazywały na wysoką aktywność i bezpieczeństwo leku u uprzednio intensywnie leczonych mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację [131–134]. W prospektywnym badaniu klinicznym II fazy w wyselekcjonowanej populacji mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego i rozsiewem zobrazowanym badaniami PET z wykorzystaniem 68Ga-PSMA-11 i 18FDG PET-CT oraz progresją procesu nowotworowego pomimo zastosowania chemioterapii docetakselem (badanie TheraP) [135] odsetek odpowiedzi biochemicznych (zmniejszenie stężenia PSA o przynajmniej 50% względem war- tości wyjściowych) był niemal dwukrotnie wyższy dzięki zastosowaniu 177Lu-PSMA-617 (z ADT ) niż po kabazytakselu z ADT.
W badaniu III fazy VISION 177Lu–PSMA-617 w populacji chorych na rozsianego CRPC z ekspresją PSMA udokumentowaną badaniem 68Ga-PSMA-11 PET–CT (bez zmian PSMA-negatywnych), po uprzednim leczeniu przynajmniej 1 linią ARTA i 1 (ok. 50% chorych) lub 2 liniami chemioterapii z wykorzystaniem taksanów ra- diofarmaceutyk istotnie wpłynął na zwiększenie PFS i OS w stosunku do leczenia standardowego. Odsetek istotnych klinicznie działań niepożądanych (w stopniu natężenia 3. i wyższym) był istotnie wyższy w grupie 177Lu-PSMA-617, jednak nie wpłynęło to na parametry jakości życia [136]. Lek nie ma refundacji w Polsce.
W erze przed wprowadzeniem docetakselu do praktyki klinicznej w niewyselekcjonowanej populacji chorych z rakiem gruczołu krokowego stosowano monoterapię z wykorzystaniem cisplatyny lub karboplatyny albo w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Ma ona ograniczoną skuteczność, pozwalając na uzyskanie odpowiedzi obiektywnych u 10–40%, a odpowiedzi biochemicznych u 20–70% chorych. Schematami o względnie najwyższej skuteczności wydają się skojarzenia arboplatyny z taksanami lub oksaliplatyny z gemcytabiną [137]. Pojawiające się współcześnie doniesienia pochodzące z analiz retrospektywnych wskazują na możliwość uzyskania przynajmniej odpowiedzi biochemicznych u ok. 1/3 chorych poddanych takiemu leczeniu [138]. Ponadto w badaniu klinicznym I/II fazy leczenie skojarzo- ne kabazytakselem i karboplatyną w uprzednio poddanej terapii przyczynowej grupie mężczyzn z mCRPC istotnie zwiększyło medianę PFS, a leczenie to było dobrze tolerowane [139]. Wstępne oceny histopatologiczne i analizy na poziomie molekularnym wskazują na korzyści kliniczne, jakie pochodne platyny wnoszą do leczenia chorych z agresywnymi rakami prostaty [140] oraz guzami CRPC z alteracjami genetycznymi w obrębie genów DDR [141] – także po progresji pomimo uprzedniego zastosowania inhibitorów PARP. Wobec dobrej tolerancji leczenia karboplatyną w monoterapii zastosowanie pochodnych platyny powinno być rozważane u chorych z roz- sianym CRPC i udokumentowanymi mutacja- mi w obrębie genów DDR po niepowodzeniu uprzednio zastosowanego leczenia standardowego.
Pembrolizumab jako inhibitor punktu kontrolnego układu immunologicznego PD1/PD-L1 ma rejestrację FDA do leczenia chorych z uszkodzeniem genów odpowiedzialnych za naprawę uszkodzeń DNA typu błędnego parowania nukleotydów (dMMR, mismatch repair-deficient) lub niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-high, instable microsatellite status) [142]. Jednak w odniesieniu do raka gruczołu krokowego ze względu na biologię tych guzów ma to marginalne znaczenie [143]. W kontekście tego rozpoznania leczenie to należy traktować jako postępowanie eksperymentalne o ograniczonej aktywności, choć o korzystnym profilu tolerancji [144]. Leczenie pembrolizumabem nie ma refundacji w Polsce. Ipilimumab jako inhibitor punktu kontrolnego układu immunologicznego CTLA-4 w badaniu klinicznym III fazy został porównany z placebo u chorych z rozsianym do kośćca CRPC uprzednio poddanych chemioterapii docetakselem i radio terapii paliatywnej ognisk przerzutowych [145]. Nie udowodniono w nim istotnej różnicy w od- niesieniu do mediany OS, jednak w ocenie długofalowej lek ten umożliwia osiągnięcie wyższego odsetka przeżyć 3-, 4- i 5-letnich: odpowiednio: 15,3% (vs 7,9%), 10,1% (vs 3,3%) oraz 7,9% (vs 2,7%). Leczenie to nie uzyskało rejestracji do stosowania poza badaniami klinicznymi. W Polsce immunoterapia nie jest refundowana w tym wskazaniu.
Omówione wyżej dane dowodzą istotnej roli ADT w leczeniu przyczynowym raka gruczołu krokowego. Leczenie to można określić jako bezpieczne i dobrze tolerowane, choć nie jest ono pozbawione efektów ubocznych, zwłaszcza w kontekście długoletniego stosowania. Pomimo postępu farmakoterapii i rejestracji coraz doskonalszych narzędzi możliwych do wykorzystania w terapii systemowej trzonem tego leczenia pozostaje ADT, a pozostałe terapeutyki stanowią niejako dodatek do kastracji. Bez niej efektywne kontrolowanie choroby nowotworowej o tym punkcie wyjścia nie byłoby możliwe.
Aby uzyskać dostęp do artykułu zaloguj się do serwisu
Nie masz konta? Zarejestruj się
Dlaczego warto się zalogować?
Przeczytaj także