Psychiatria
Duloksetyna jest zarejestrowana przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) w leczeniu zaburzenia depresyjnego nawracającego, zaburzenia lękowego uogólnionego, bólu neuropatycznego, fibromialgii i nietrzymania moczu. Zaburzenia te posiadają pewne wspólne patomechanizmy, co można wykorzystać podczas wyboru najlepszego leku dla danego chorego. Duloksetyna była również badana w łagodzeniu objawów związanych z menopauzą.
W Polsce duloksetyna posiada węższe wskazania, jest zarejestrowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych, zaburzenia lękowego uogólnionego i obwodowej neuropatii cukrzycowej.
Depresja i przewlekły ból często współwystępują. Zarówno pierwsze, jak i drugie rozpoznanie stanowią ogromny problem nie tylko dla konkretnych pacjentów, lecz także ze względu na częstość ich występowania dla całych systemów opieki zdrowotnej.
Zaburzenie depresyjne nawracające jest jednym z najczęstszych zaburzeń psychicznych, prowadzących do poważnych konsekwencji w życiu osobistym i zawodowym, którego najpoważniejszą konsekwencją jest podejmowanie przez chorych prób samobójczych. Pomimo to depresja jest często nierozpoznawana i w związku z tym nieleczona.
Przewlekły ból może być spowodowany nadmiernym pobudzeniem receptorów bólowych (mechanizm nocyceptywny) lub uszkodzeniem samych nerwów – ból neuropatyczny. Szczególnie ten drugi niesie za sobą poważne konsekwencje w sferze emocjonalnej, prowadząc do pogorszenia jakości życia, wystąpienia depresji, anhedonii, zaburzeń snu, lęku i zaburzeń funkcji poznawczych.
Mechanizm działania duloksetyny
Duloksetyna hamuje w sposób zależny od dawki zwrotny wychwyt serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA), co prowadzi do wzrostu zewnątrzkomórkowego stężenia tych neuroprzekaźników.
Duloksetyna jest około 10 razy bardziej selektywna w stosunku do transportera 5-HT, na przykład dla wenlafaksyny stosunek ten wynosi aż 30. Działanie duloksetyny na układy serotoninergiczny i noradrenergiczny jest względnie zrównoważone, ponadto słabo hamuje również wychwyt dopaminy. Wykazano skuteczność duloksetyny w dawkach 60–120 mg/dobę. Ważne, że w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazano powinowactwa duloksetyny do innych receptorów, takich jak receptory cholinergiczne, histaminowe, GABA, opioidowe, glutamatergiczne i adrenergiczne. Działanie kliniczne duloksetyny rozwija się stopniowo w ciągu kilku (4–6) tygodni. Uważa się, że brak efektu terapeutycznego po 2 miesiącach oznacza brak skuteczności leku.
Duloksetyna podawana jest doustnie w postaci pojedynczego enancjomeru, w formie kapsułek dojelitowych (30, 60, 90 i 120 mg). Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi średnio 50%, ale może się wahać od 32 do 80%. Przyjmowanie leku łącznie z pokarmem wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia i nieznacznie zmniejsza wchłanianie. Okres półtrwania wynosi około 12 godzin, lek można więc stosować w jednej dawce dobowej.
Duloksetyna w 96% wiąże się z białkami osocza (albuminą i kwaśną α2-glikoproteiną). Może to mieć znaczenie w przypadku stosowania leku z innymi silnie wiążącymi się z białkami preparatami, takimi jak walproiniany czy warfaryna. Duloksetyna jest podobnie do pozostałych leków z grup selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i SNRI intensywnie metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 (CYP1A2 i CYP2D6). Z uwagi na intensywny metabolizm przez CYP1A2 substancje hamujące ten enzym – fluwoksamina czy ciprofloksacyna – zdecydowanie zwiększają stężenie DLX i mogą spowodować wystąpienie objawów toksycznych. Z drugiej strony indukcja tego enzymu obserwowana u osób palących może być odpowiedzialna za niewystarczającą skuteczność podstawowej dawki leku.
Duloksetyna w leczeniu depresji
Duloksetyna została dopuszczona przez FDA do leczenia dużej depresji (major depressive disorder – MDD) w sierpniu 2004 r. Niewiele później lek został dopuszczony również w Europie.
Osiowymi objawami depresji są obniżony nastrój, obniżony napęd (brak energii) i anhedonia (zmniejszona zdolność do odczuwania przyjemności). Do pozostałych objawów depresji należą zaburzenia apetytu, problemy z utrzymaniem snu, zahamowanie psychoruchowe, niepokój i zaburzenia w sferze intymnej. Często też występuje poczucie braku nadziei, poczucie winy czy zaburzenia funkcji poznawczych (pamięci, koncentracji).
Postuluje się, że w patogenezie depresji występują zaburzenia w zakresie przewodnictwa zależnego zarówno od 5HT jak i NA oraz dopaminy – tzw. hipoteza monoaminergiczna depresji.
Wyniki niektórych badań wskazują, że leki, które wpływają na dwa systemy neuroprzekaźników, mogą być skuteczniejsze w porównaniu z tymi, które działają tylko na jeden neuroprzekaźnik, czyli np. SSRI podwyższającymi poziom serotoniny czy NRI podwyższającymi przekaźnictwo zależne od NA.
Selektywne inhibitory zwrotne serotoniny są skuteczniejsze, jeśli chodzi o odsetek osób osiągających remisję, u chorych, u których występują dolegliwości bólowe i inne objawy somatyczne.
Ból, depresja i duloksetyna
Ból nie jest diagnostycznym objawem depresji, ale bardzo często jej towarzyszy.
W analizie przeprowadzonej przez Bair i wsp. z 2003 r., do której włączono 14 badań dotyczących osób z rozpoznaniem depresji, rozpowszechnienie dolegliwości bólowych (painful physical symptoms, PPS) wynosiło średnio 65% (w zależności od badania wahało się od 15 do 100%). W badaniu STAR*D, obejmującym 2876 pacjentów, zdecydowana większość (80%) skarżyła się na dolegliwości bólowe. Autorzy badania ocenili, że obecność bólu wiąże się z wyraźnie gorszym rokowaniem.
Występowanie PPS jest czynnikiem utrudniającym leczenie. Pacjenci, którzy odczuwają ból o nasileniu przynajmniej umiarkowanym, mają 2–4-krotnie mniejszą szansę na uzyskanie dobrej odpowiedzi na leczenie i zadowalającej jakości życia w porównaniu z osobami, u których ból nie występuje. Zaobserwowano ponadto, że u pacjentów leczonych lekami SSRI objawy somatyczne mają tendencję do utrzymywania się, nawet gdy psychiczne objawy depresji ustąpią.
Skuteczność duloksetyny w leczeniu objawów bólowych u osób z depresją potwierdzono w badaniach klinicznych, z randomizacją, kontrolowanych za pomocą placebo. Co istotne, skuteczność duloksetyny w leczeniu PPS wykazano zarówno u chorych, którzy wcześniej nie byli leczeni, jak i u tych, którzy nie odpowiedzieli zadowalająco na wcześniejszą, 6-tygodniową kurację lekami z grupy SSRI.
Tolerancja duloksetyny
Najczęstsze działania niepożądane duloksetyny wynikają z jej mechanizmu działania. Należą do nich suchość w ustach, senność, nudności, zaparcia oraz nadmierne pocenie się. Zwykle objawy te nie są zbyt nasilone i mają tendencję do stopniowego zmniejszania się w trakcie trwania leczenia. Z podawaniem duloksetyny mogą też być związane objawy ze strony układu krążenia, takie jak zwyżki ciśnienia czy podwyższone tętno. Lek uważany jest za dobrze tolerowany i bezpieczny, nawet u chorych z chorobami układu krążenia oraz u osób w wieku podeszłym.
Podsumowanie
Duloksetyna należy do leków SNRI o względnie zrównoważonym profilu. Jej skuteczność wykazano zarówno w leczeniu depresji, jak i innych dolegliwości, takich jak zaburzenie lękowe uogólnione, ból w neuropatii cukrzycowej, inne bóle neuropatyczne, fibromialgia i wysiłkowe nietrzymanie moczu.
Współistnienie depresji i innych dolegliwości często odpowiada z jednej strony za niewystarczającą skuteczność standardowego leczenia, z drugiej za politerapię związaną z koniecznością stosowania dodatkowych leków w dodatkowych wskazaniach. W przypadku duloksetyny jej szeroki profil działania może więc przyczynić się zarówno do uzyskania lepszej odpowiedzi na leczenie, jak i ograniczenia liczby stosowanych leków u konkretnego pacjenta.
Piśmiennictwo
